Redox Biol 山东大学齐鲁医院陈玉国/徐峰/薛丽教授团队揭示ALDH2调控动脉粥样硬化进展的新机制

学术 2024-09-12 07:00 山东

动脉粥样硬化(AS)是一种慢性炎症性疾病，是心血管事件的重大危险因素，威胁人类健康。2024年8月17日，山东大学齐鲁医院陈玉国/徐峰/薛丽教授团队在Redox Biology上发表了题为“ALDH2 deficiency augments atherosclerosis through the USP14-cGAS-dependent polarization of proinflammatory macrophages”的研究论文。该论文为陈玉国教授团队醛代谢紊乱系列研究的新原创性成果，揭示了ALDH2活性缺陷致毒性醛4-HNE大量积聚，引发巨噬细胞极化和炎症反应促进AS病变发生和发展，为ALDH2 rs671突变增加心血管疾病风险提供了新解释和新依据；并且鉴定出去泛素化酶USP14对cGAS的泛素化调控为其中关键机制，为AS防治提供了新思路及靶点，在ALDH2 rs671突变人群中尤为重要。

为明确ALDH2 rs671突变在巨噬细胞极化中的作用，研究者通过诱导ALDH2 rs671突变个体外周血和ALDH2-KO小鼠骨髓来源单核巨噬细胞极化，发现ALDH2基因突变或者缺失可促进巨噬细胞向M1型(促炎)极化，抑制其M2型(抗炎)极化。

为进一步明确ALDH2在巨噬细胞炎性极化和AS中的作用，研究者构建了小鼠骨髓移植模型，分别将ALDH2^-/-ApoE^-/-小鼠和ApoE^-/-小鼠的骨髓移植到ApoE^-/-小鼠体内，随后进行为期16周的普食或高脂喂养，发现移植了ALDH2^-/-ApoE^-/-小鼠骨髓的小鼠中，斑块生长和促炎巨噬细胞极化明显增强。这表明ALDH2通过调控巨噬细胞极化参与AS进展。

cGAS-STING信号通路在先天免疫反应中具有重要作用，除抵抗致病性感染外，还参与多系统的非感染性疾病。在心血管疾病中，病变部位的细胞损伤可导致细胞内DNA释放，激活该通路。研究者发现，cGAS-STING通路在人类和小鼠AS病变巨噬细胞中被激活。值得注意的是，相较于移植ApoE^-/-骨髓的ApoE^-/-小鼠，移植了ALDH2^-/-ApoE^-/-骨髓的ApoE^-/-小鼠主动脉中cGAS-STING信号通路被进一步激活，加剧了斑块进展。此外，特异性抑制cGAS-STING通路可降低促炎型巨噬细胞比例，增加抗炎型巨噬细胞比例。这些结果表明，cGAS-STING通路是参与ALDH2调控巨噬细胞表型转化的重要分子机制。

研究者接下来探究ALDH2调控cGAS-STING信号通路的分子机制，发现ALDH2失活增加cGAS的蛋白表达水平但并不影响其mRNA变化。进一步实验发现，毒性醛4-HNE促进了USP14与cGAS结合，从而抑制cGAS的K48泛素化修饰，阻抑cGAS蛋白降解，进而激活下游STING信号通路；而ALDH2通过代谢4-HNE，促进cGAS泛素化修饰增强其降解，抑制STING信号通路。为明确USP14对cGAS作用的泛素化位点，作者构建了cGAS的泛素化修饰位点突变的质粒进行免疫共沉淀。结果表明，cGAS K282是USP14调控cGAS泛素化修饰的关键位点。

最后，在动物实验中，研究者通过骨髓移植将特异性敲低了USP14表达的骨髓巨噬细胞回输至ApoE^-/-小鼠体内，随后构建AS模型，结果证实敲低USP14，特别是在巨噬细胞中，显著增加了巨噬细胞抗炎表型，减少了巨噬细胞促炎表型，抑制了巨噬细胞的炎症反应，减轻AS进展。

综上所述，本研究揭示了ALDH2调控AS进展的新机制，ALDH2通过代谢毒性醛4-HNE抑制去泛素化酶USP14与cGAS的结合，促进了cGAS K282位点的K48泛素化修饰，导致cGAS蛋白降解增多，从而抑制了cGAS-STING信号通路的激活以及随后的炎症反应，减轻了AS的发生发展，为AS防治提供了新思路及靶点。

山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。山东大学齐鲁医院陈玉国教授、徐峰教授、薛丽教授为该论文的通讯作者，山东大学齐鲁医院急诊医学博士研究生芮海英、于华祥为论文的共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划等项目的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103318

【论道心血管】本公众号报道国内外心血管领域的最新科研进展，欢迎关注、投稿、分享和转载，投稿或转载请联系：13853112673 (微信同号)，喜欢本文请“点赞+在看”支持一下，让心血管知识更多传播出去！

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg2ODY2MDU0Mg==&mid=2247493720&idx=1&sn=3276477673c49fd0c9d7e88af480d7a6

论道心血管

关注国内外心血管领域的最新科研进展，不可错过的精品学习交流平台，有态度的科学知识普及阵地。

Circ Res 澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室侯盼盼团队解析心脏IKs通道在压力状态下的磷酸化机制与功能

Redox Biol 山东大学齐鲁医院陈玉国/徐峰/薛丽教授团队揭示ALDH2调控动脉粥样硬化进展的新机制

Cardiovasc Res 上海交通大学医学院赵健元教授团队发现孕期叶酸对子代心血管健康影响的两面性

Circulation 复旦大学-粤港澳大湾区精准医学研究院孟庆航团队发现抑制JAK1/2信号通路可有效缓解压力诱导的心脏纤维化

JACC 荆志成教授团队利用前沿生命组学技术发现新型肺动脉高压无创预后标志物及潜在治疗靶点

【活动预告】基因修饰小鼠应用于心血管疾病研究（蔡卫斌教授报告，谈心论道第31期）

Nat Biomed Eng 复旦大学路福建/哈佛医学院William Pu团队发明心力衰竭治疗新手段和体外心肌细胞成熟新技术

Circ Res 青岛大学王昆/哈尔滨医科大学附属第二医院田进伟教授团队揭示NAE1巴豆酰化修饰调控病理性心肌肥厚的作用机制

Nat Cardiovasc Res 陆军军医大学曾春雨教授团队发现α-酮戊二酸能够促进心肌再生以及成年心肌细胞增殖

JACC-BTS 上海瑞金医院谢玉才/国家转化医学中心(上海)印彤团队合作揭示SIRT1改善lamin A/C缺失所致心功能障碍

Nat Commun 天津医科大学朱毅、何金龙团队与刘铭团队合作揭示PTPN14放大PDGFRβ信号促进内膜新生的作用机制

CHC 2024｜重磅公布！2023年度中国十大心血管基础研究

Circulation 哥伦比亚大学程柯教授团队开发新型可吸入式外泌体疗法用于心脏修复

Nat Commun 山东大学齐鲁医院张铭湘/陈玉国/张运团队联合安贞医院姜文剑团队揭示巨噬细胞ILF3促进腹主动脉瘤的作用机制

Circ Res 山东大学易凡/王晓杰/孙金鹏团队揭示氧化型胆固醇受体GPR183促进内皮衰老及心肾损伤的新机制及干预策略

Ageing Res Rev 华中科技大学同济医学院附属同济医院陈琛、汪道文教授团队发表心力衰竭中蛋白质翻译后修饰研究进展的综述

STTT 郑乐民/刘东辉/徐勇联合揭示ANXA1抑制脂肪生成的新机制

Circulation 武汉协和医院程翔团队证实秋水仙碱可显著增加冠状动脉斑块稳定性

Circulation 冠状动脉微循环功能障碍新进展：高血压性心肌损伤、心室重构与临床预后的早期亚临床标志物—心内膜下灌注受损

JACC-BTS 北大郭宇轩联合北京协和医院张抒扬/胡晓敏团队揭示非心肌细胞在LMNA相关心肌病rAAV基因替代疗法中的关键作用

Acta Pharmacol Sin 北京大学郭宇轩课题组发布心脏Z线邻近蛋白组及其在新靶点发现中的应用

北京大学医学部基础医学院心血管研究所郭宇轩合作导师课题组博士后招聘启事

Eur Heart J 哈医大附属第二医院于波/张毛毛/吴健团队揭示VWF介导的中性粒细胞胞外诱捕网形成在心衰进展中的作用及机制

Basic Res Cardiol 上海健康医学院黄钢/吴兰/李延飞团队揭示自发性运动对抗乳腺癌导致的心脏损伤的保护作用及机制

Adv Healthc Mater 天津医科大学孙少凯团队揭示一种非金属基纳米酶通过抑制ROS/TGF-β1通路缓解肺动脉高压

【今晚八点学术报告】何玉虎教授：以肺动脉高压研究为例，浅谈如何从临床中凝练科学问题（谈心论道第30期）

Cardiovasc Res中科院上海营养健康所杨黄恬/上海长征医院王志农发现circCHSY1抵抗心肌缺血再灌注损伤的作用机制

JACC-BTS 武汉协和医院程翔团队总结巨噬细胞-成纤维细胞相互作用在心脏稳态和重塑中的新兴作用

Nat Commun 浙江大学梁平/蒋晨阳教授团队揭示lamin A/C单倍体剂量不足介导的ROS上调在扩张型心肌病中的致病作用

JACC-BTS 北部战区总医院韩雅玲院士团队揭示Trim55调控心肌梗死后心肌细胞凋亡的作用机制

JACC-BTS 温州医科大学/杭州医学院梁广团队揭示USP25在肥胖性心肌病中的新机制

Nat Commun 南京鼓楼医院王敏、周敏/耶鲁大学周焕娇团队揭示SRF SUMO化在平滑肌细胞表型转换和血管重塑中的调控机制

Free Radic Biol Med 空军军医大学马恒教授团队揭示MG53改善阿霉素诱导的心肌细胞铁死亡的作用及机制

【活动预告】何玉虎教授报告：以肺动脉高压研究为例，浅谈如何从临床中凝练科学问题（谈心论道第30期）

TEJ 青岛大学王栋团队构建新型血管化肝脏类器官模型用于抗纤维化研究和药物筛选

Nat Commun 海军军医大学药学院王培团队等揭示免疫检查点相关性心肌炎的分子机制

ATVB 蔡哲钧/宋伸/宋江平/杨劲合作利用单细胞转录组测序解析小鼠腹主动脉瘤中免疫细胞的多样性和动态变化

Circ Res 汕头大学医学院刘斌/罗文鸿/周应毕教授团队揭示前列环素合酶缺失导致心血管病变的作用机制

Nature Medicine 南京医科大学第一附属医院李新立团队发表中医药心衰治疗里程碑研究

Eur Heart J 南京医科大学陈宏山/季勇(南京医科大学/哈尔滨医科大学)/陈绍良揭示衰老能量-染色质重塑介导动脉粥样硬化

Circ Res 北京大学第三医院肖晗和董尔丹团队揭示能量代谢激酶AMPK减轻交感β-AR过度激动导致心脏损伤的新机制

Mater Horiz 四川大学李一飞/顾志鹏及湖北大学张冬卉合作开发新型生物质石榴皮多酚材料治疗线粒体心肌病及脓毒性心肌损伤

Circ Res 南京医科大学陈琪/张瀚文团队揭示溶菌酶1介导CCR2+巨噬细胞增炎功能转变从而促进肥胖性心功能障碍

Immunity 天津医科大学总医院刘强团队发现脑卒中加速动脉粥样硬化的新机制

Microbiol Res 陈烨/陈龙/刘玥合作揭示黄连素通过调节肠道菌群降低血浆TMAO改善高血压血管功能障碍的作用与机制

Circulation 上海交通大学医学院附属瑞金医院张瑞岩/闫小响团队阐明心肌细胞中DDX5调节可变剪接维持心脏功能的新机制

Theranostics 浙江大学郭晓纲/程洪强/张汕合作揭示肌节蛋白Cypher/ZASP调控心肌细胞成熟的关键作用及机制

Nat Cardiovasc Res 辛辛那提儿童医院顾名夏/苗一非团队首次揭示APOE在调节胎儿瓣膜发育中的关键作用

Br J Pharmacol 中国药科大学徐明团队发表基于细胞的糖尿病心血管并发症治疗的编辑特邀综述

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉