Circulation 冠状动脉微循环功能障碍新进展：高血压性心肌损伤、心室重构与临床预后的早期亚临床标志物—心内膜下灌注受损

学术 2024-08-25 07:01 山东

高血压患者即使不合并阻塞性冠状动脉疾病(CAD)也可能出现心肌缺血的症状和体征。证据表明，冠状动脉微循环功能障碍(CMD)是导致心肌缺血损伤的原因之一，并且可能在代偿性向失代偿性的左心室(LV)重构的转变中起着关键作用。长期动脉血压升高、神经-体液系统过度激活以及炎症、氧化应激已被证实与左心室肥厚和高血压性心力衰竭相关，并且可能最先导致心内膜下心肌灌注异常。定量正电子发射断层扫描(PET)心肌灌注显像被视为无创性评估心肌血流(MBF)和心肌血流储备(MFR)的“金标准“。然而，既往大多数研究量化的MBF与MFR均为透壁心肌，这些测量值对心内膜下灌注异常相对不敏感。由于冠脉微循环的异质性，心内膜下心肌更容易受到缺血性损伤。因此，心内膜下灌注受损可能成为高血压患者风险预测的早期亚临床标志物。

为了探究心内膜下灌注的病理生理学和早期临床预测价值，来自上海交通大学医学院附属新华医院的张力教授研究团队与哈佛大学Brigham and Women’s医院的Marcelo F. Di Carli教授研究团队合作开展回顾性队列研究，采用先进的核素动态生理成像与分析技术，对心内膜下灌注进行定量，分析其与高血压性心肌损伤、心室重构与临床预后之间的关联。该研究结果发表于心血管领域顶级期刊《Circulation》上，题目为“Relationship of Subendocardial Perfusion to Myocardial Injury, Cardiac Structure, and Clinical Outcomes Among Patients With Hypertension”，该论文的第一作者为张力教授的博士研究生徐肖磊。

研究设计：

研究连续纳入2015年12月1日至2021年12月1日期间接受静息/负荷PET心肌灌注显像，不合并阻塞性CAD，并且于PET检查60天内行经胸心脏超声检查的患者。射血分数降低或有经皮冠状动脉介入治疗(PCI)史但灌注扫描正常的患者也被纳入。排除标准为PET检查60天内未行心脏超声的患者，既往有冠状动脉搭桥或心脏移植的患者，以及图像质量受损导致无法进行后续分析的患者。研究者通过PET扫描获得静息和负荷状态的心肌灌注图像，使用QPET软件(研究版)进行心肌分层与血流量化，得到静息与负荷状态心内膜下MBF，进而计算心内膜下MFR (MFR_subendo=负荷MBF/静息MBF)。

收集PET扫描90天内心肌损伤相关生物标志物，包括高敏心脏肌钙蛋白T (hsTnT)和N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)。从门控PET心肌灌注图像中获得左室质量、左室舒张末期容积(EDV)与收缩末期容积(ESV)，将以上指标除以体表面积，计算出左室质量指数(LVMI)、左室舒张末期容积(EDVi)以及左室收缩末期容积(ESVi)。左室后壁厚度(PWT)、室间隔厚度(IVS)、左室射血分数(LVEF)与E/A通过心脏超声测量获得。此外，对入组患者进行冠脉钙化(CAC)评估与评分。

主要随访终点为主要不良心脑血管事件(MACCE)，定义为全因死亡、心衰入院、非致命性心肌梗死或卒中。研究中位随访时间为1.1 [0.5 – 2.7]年。

研究结果：

1. 患者基线特征

研究共纳入358高血压患者，平均年龄70.6岁，53.4%为男性，平均BMI为31.6 ± 7.6 kg/m²。纳入人群中位LVEF为60%，左室壁厚度相对正常(中位IVS: 11 mm，PWT: 10 mm)。中位NT-proBNP为549 [128 - 2148] pg/mL (n=209)，其中132人(63.2%)高于参考上限；中位hsTnT为22.0 [11.0 – 55.5] ng/L (n=155)，其中150人(96.8%)可检测，109人(70.3%)高于参考上限。

2. 心内膜下MFR (MFR_subendo)与心血管危险因素、心肌损伤及左心室功能和结构异常之间的关联

将受试者依据MFR_subendo三等分，发现低MFR_subendo组的患者年龄较大，合并糖尿病和慢性肾病的可能性更大。随着MFR_subendo的降低，hsTnT和NT-proBNP水平逐步升高。同样，低MFR_subendo组的患者左心室容积与室壁厚度相对较大。有趣的是，尽管心肌灌注无异常，但较低的MFR_subendo与更为严重的冠脉钙化相关。

多因素Logistic回归模型中，低MFR_subendo与hsTnT、NT-proBNP升高均独立相关。在线性回归模型中，较低的MFR_subendo与左室容积、质量和室壁厚度增加均独立相关，提示MFR_subendo的降低与左心室的早期重构密切相关。

3. MFR_subendo与不良临床预后之间的关联

经过随访，共69例患者发生MACCE事件，包括28例死亡、4例心梗、12例卒中和38例心衰住院。多因素Cox回归模型中，较低的MFR_subendo与MACCE风险增加独立相关(HR:2.99，95% CI:1.39 - 6.44，p=0.005)。在次级分析中，低MFR_subendo也与心衰住院和全因死亡相关，尽管在调整协变量后与死亡的关联不再显著。Kaplan-Meier曲线同样证实低MFR_subendo组患者预后较差。

研究结论：

本研究表明心内膜下灌注减少与心血管风险因素增加、心肌损伤、不良左心室重构和MACCE密切相关。虽然不独立于透壁MFR，但本研究证实了量化MFR_subendo的可行性与可靠性，及其与心室结构、临床预后的相关性。因此，对于心室肥厚且存在心内膜下缺血风险的高血压患者，MFR_subendo有望成为探索高血压性心脏病和心衰病理生理学机制，以及高血压患者早期风险预测的亚临床指标。

作者介绍：

第一作者

徐肖磊，医学博士(浙江大学-哈佛大学联合培养)，上海交通大学医学院附属新华医院住院医师。主要研究冠状动脉微循环功能障碍的有创与无创诊断以及病理生理机制。以一作或共同一作在Circulation等杂志发表论文数篇。

共同通讯作者

张力，英国伦敦大学国王学院医学博士，上海交通大学特聘教授，主任医师，博士生导师，科主任。现任上海交通大学医学院附属新华医院副院长、心血管内科支部书记、科主任、心血管发育与再生医学研究所副所长。国家杰出青年科学基金获得者，国家重点研发计划(干细胞专项)首席科学家，上海市卫健委“医苑新星”杰出青年医学人才。兼任中国医师协会心血管医师分会常务委员、中华医学会心血管病分会青年委员、中国病理生理学会心血管专委会青年委员会主任委员；美国心脏协会专家会员(Fellow of American Heart Association, FAHA)，美国心脏病学会专家会员(FACC)，欧洲心脏病学会专家会员(FESC)。系《Chinese Medical Journal》、《Circulation (中文版)》、《Cardiology Plus》、《中华心血管病杂志》、《中国介入心脏病学杂志》和《中国医学前沿杂志》等多本核心期刊编委。长期从事心血管急危重症如急性心肌梗死和心力衰竭的救治以及复杂高危冠心病的介入治疗；致力于心脏瓣膜病的微创介入治疗和内外科一站式复合手术；长期开展干细胞与心血管功能重塑研究，推动心血管领域创新药物和介入治疗新器械研发。作为项目负责人先后主持多项重大国家级和省部级科研项目，如国家杰出青年科学基金、国自然重点、重大研究计划、国家重点研发计划、省部级重大和杰青项目等；在包括Circulation、 Circulation Research、Cell Stem Cell等国际著名期刊上发表SCI收录论文60余篇。以第一完成人获教育部科技进步二等奖、中华医学科技奖二等奖和华夏医学科技奖三等奖各1项，获国家发明专利多项。个人荣获“树兰医学青年奖”、“中华医学会心血管病学菁英临床科研创新奖”、上海“医务工匠”、杨浦区卫生系统拔尖人才等多项荣誉奖项。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067083

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