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Circ Res 南京医科大学陈琪/张瀚文团队揭示溶菌酶1介导CCR2+巨噬细胞增炎功能转变从而促进肥胖性心功能障碍

学术   2024-07-31 19:30   山东  
目前全球成人的肥胖率已高达40%，是构成心血管疾病居高不下的重要原因。肥胖可以引起心脏功能发生障碍，其中主要的发病机制包括慢性炎症，但是其精确的调控机制仍未阐明。

已知巨噬细胞在肥胖诱导的慢性炎症中发挥关键作用。心脏巨噬细胞分布于心脏组织内部，呈现高度异质性，其功能活性决定了炎症反应的趋向。一般认为，骨髓来源的C-C趋化因子受体2 (CCR2)阳性的巨噬细胞是一种炎症细胞，具有分泌趋化因子募集中性粒细胞和单核细胞进入心肌组织，分泌促炎细胞因子以及产生活性氧等作用，最终导致心脏结构和功能的异常。然而目前对稳态心脏中CCR2+巨噬细胞发挥怎样的作用，它在应对肥胖等刺激时可能发生什么样的动态改变尚不清楚。深入探讨单核源性巨噬细胞在心脏中的作用和命运具有重要意义。
2024年7月26日，南京医科大学陈琪/张瀚文团队在Circulation Research杂志上发表题为“Lysozyme 1 Inflamed CCR2+ Macrophages Promote Obesity-Induced Cardiac Dysfunction”的研究论文，首次揭示溶菌酶1介导CCR2+巨噬细胞增炎性功能转变促进肥胖性心功能障碍的关键作用。
为研究心脏巨噬细胞的异质性，研究人员分别应用正常、高脂以及高脂加高糖饮食饲喂小鼠，复制肥胖诱导的心肌病(OCM)模型，并用流式细胞术分选心脏CD45+CD11b+F4/80+巨噬细胞进行单细胞测序。结果发现，肥胖诱导小鼠心脏巨噬细胞发生功能改变，其中以CCR2+巨噬细胞亚群的变化最为明显，不仅表现为数量增多，更重要的是其功能从稳态维持和免疫监视转向促进炎症反应。
接着，作者应用双同源重组系统建立CX3CR1-Dre-iDTR-CCR2-Cre小鼠来特异性清除CCR2+CX3CR1+巨噬细胞亚群，结果发现这可抑制肥胖小鼠的炎症反应，减缓OCM进展，从而确认了CCR2+巨噬细胞在OCM中的发病学作用。
在配体-受体层面，研究者揭示CCL2-CCR2信号对是肥胖小鼠心脏CCR2+巨噬细胞的主要信息传递体，特异性敲除巨噬细胞CCR2能抑制肥胖小鼠炎症反应，减缓OCM。
针对肥胖机体中CCR2+巨噬细胞为什么会发生增炎性功能转变的分子机制，研究人员发现溶菌酶1 (Lyz1)在CCR2+巨噬细胞亚群中特异性高表达，在肥胖小鼠的心脏中表达量也明显升高。在机制上，Lyz1能够进入细胞核与RelA启动子结合，是一种新型转录辅因子，具有促进RelA转录、激活NF-κB信号通路的作用。在此过程中，Lyz1的表达又受到活化转录因子3 (ATF3)的调控，CCL2刺激经由ATF3介导促进Lyz1表达，实现CCR2+巨噬细胞促炎性功能转变，从而加剧肥胖诱导的心脏炎症反应和功能障碍。

Lyz1在OCM中的潜在转化学意义分别在诊断学和治疗学两个方面得到验证。研究发现，人血浆LYZ水平与肥胖及心脏功能障碍呈正相关，多因素回归分析揭示人血浆LYZ水平可显著增强传统危险因子如性别、年龄、吸烟、饮酒、hs-CRP等对心功能异常的诊断敏感性；全身性敲除Lyz1或者利用慢病毒转染的方法遗传性操弄巨噬细胞Lyz1水平，可明显影响肥胖小鼠的心脏炎症反应和心功能改变。
南京医科大学基础医学院陈琪教授和张瀚文副教授为论文的共同通讯作者。南京医科大学附属江宁医院心内科助理研究员张莱、南京医科大学基础医学院病理学与病理生理学系博士研究生韩蕙安、南京鼓楼医院病理科许安迪博士、德克萨斯大学西南医学中心Adwait Sathe博士为本文共同第一作者。该课题得到国家自然科学基金等项目的资助。
原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.324106

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