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Nat Commun 浙江大学梁平/蒋晨阳教授团队揭示lamin A/C单倍体剂量不足介导的ROS上调在扩张型心肌病中的致病作用
学术
2024-08-17 07:04
黑龙江
扩张型心肌病
(DCM)
是心力衰竭的第二大常见原因,在普通人群中的估计患病率超过
0.4%
,其特征为左心室或双心室扩张和心脏收缩功能受损。
DCM
具有较高的死亡率
(1
年死亡率为
25-30%
,
5
年生存率为
50%)
,其中心力衰竭
(70%)
和猝死
(25-30%)
是最常见的死亡原因。多种遗传突变与
DCM
有关,尤其是在编码细胞骨架、肌节、桥粒或核膜蛋白的基因上。其中,与
LMNA
基因相关的
DCM (
LMNA
-DCM)
受到了广泛关注,其占
DCM
病例
4-8%
。
LMNA
的突变与十多种已定义的临床疾病有关,统称为核纤层蛋白病,如哈钦森
-
吉尔福德早衰综合征
(HGPS)
、常染色体显性遗传的埃默里
-
德赖弗斯肌营养不良症
(EDMD)
、肢带型肌营养不良症以及
DCM
。与其它类型的
DCM
相比,
LMNA
-DCM
相对不典型且更为严重,患者突出表现为早期出现危及生命的心脏电生理异常,如房室传导阻滞和室性心动过速及颤动。
2024
年
8
月
14
日,浙江大学转化医学研究院
/
浙江大学医学院附属第一医院梁平教授团队联合浙江大学医学院附属邵逸夫医院蒋晨阳教授团队在
Nature Communications
杂志在线发表题为“
Lamin A/C deficiency-mediated ROS elevation contributes to pathogenic phenotypes of dilated cardiomyopathy in iPSC model
”的研究论文。该研究揭示了
Lamin A/C
缺乏引起的活性氧自由基
(ROS)
紊乱在
LMNA
-DCM
发展过程中具有重要作用,改善受损的
sirtuin 1 (SIRT1)
活性和过量的氧化应激是
LMNA
-DCM
潜在的未来治疗策略。
该研究招募了一个
DCM
家系,包括先证者和他的妹妹。两位患者最初被诊断为房颤,两年后,两位患者发展为房室传导阻滞,并植入了起搏器。先证者的心电图上出现了室性早搏和非持续性室性心动过速。基因检测结果显示,两位患者携带
LMNA
基因的新发杂合移码突变
(c.1163dupC; p.A388fs)
。在随访期间,先证者的妹妹不幸猝死去世。为了研究该突变的致病性和致病机制,研究人员应用体细胞重编程和
CRISPR/Cas9
技术建立了多个
LMNA
-DCM
患者特异性以及基因组编辑的诱导多能干细胞衍生的心肌细胞
(iPSC-CMs)
模型。研究人员发现,
LMNA
-DCM
患者来源的
iPSC-CMs
表现出细胞内舒张期
Ca
2+
浓度
(diastolic [Ca
2+
]
i
)
升高、
Ca
2+
处理
(Ca
2+
handling)
紊乱、心律失常负担增加、核膜形态异常。通过对患者组和基因矫正组
iPSC-CMs
的蛋白组学分析结合相关的实验验证,研究人员发现患者组
iPSC-CMs
存在线粒体形态和功能缺陷,同时伴随全细胞和线粒体
ROS
水平的上升。
图
1. Lamin A/C
缺乏导致心律失常、
Ca
2+
处理异常、线粒体功能障碍和
ROS
水平上升
SIRT1
是线粒体功能的关键调节器,并且已被报道与
lamin A
相互作用。研究人员在
iPSC-CMs
模型系统中确认了
SIRT1
和
lamin A
之间的相互作用。在患者组和
LMNA
基因敲除
(
LMNA
-KO)
组
iPSC-CMs
中,与对照组相比,
SIRT1
的降解速率显著加快。
Lamin A/C
的单倍体剂量不足
(haploinsufficiency)
引起了
SIRT1
与
lamin A
之间的相互作用受损以及
SIRT1
降解速率加快,从而导致
SIRT1
缺乏。通过
SIRT1
激活剂
(SRT 1720)
的处理,患者组
iPSC-CMs
中的线粒体功能障碍和氧化应激均显著减轻,表明
lamin A/C
缺乏相关的
SIRT1
下调导致了
LMNA
-DCM
中线粒体功能受损和
ROS
增加。
图
2. SIRT1
降解加速导致线粒体功能障碍和
ROS
水平上升
ROS-CaMKⅡ-RYR2
信号通路已在多项研究中被证实会加剧心脏功能障碍并导致心律失常。研究人员发现在氧化应激条件下,
CaMKⅡ
的磷酸化和氧化水平显著升高,作为关键介质,激活的
CaMKⅡ
增加了肌浆网兰尼碱受体
2 (RYR2)
的磷酸化水平,并介导肌浆网的
Ca
2+
泄漏
(Ca
2+
leak)
,扰乱细胞内舒张期
Ca
2+
浓度,最终导致心律失常发生。患者组
iPSC-CMs
中的
Ca
2+
处理紊乱和心律失常表型通过
SIRT1
激活剂
(SRT 1720
或白藜芦醇
)
或
ROS
清除剂
(NAC
或
mitoTEMPO)
的干预得到了显著逆转。研究人员还发现由于线粒体功能障碍导致的过量
ROS
加速了
SUN1
的积累,
SUN1
是核膜变形的重要病理因素。在
SIRT1
激活剂或
ROS
清除剂的作用下,随着氧化应激的减轻,
SUN1
的表达显著降低,患者组
iPSC-CMs
中的核膜结构缺陷得到了部分纠正。
图
3.
下调的
SIRT1
通过激活
ROS-CaMKⅡ-RYR2
信号通路诱发心律失常表型
此外,研究人员还构建了基于
iPSC-CMs
的工程化心肌组织
(EHTs)
模型,并在组织水平上复现了心肌细胞模型中观察到的病理表型。研究人员观察到在使用
CaMKⅡ
抑制剂或
SIRT1
激活剂处理后,患者组
EHTs
的结构变得更加紧凑,收缩力显著提高,其对起搏刺激的响应能力也得到了显著改善。
图
4.
工程化心肌组织模型验证病理表型和药物作用
综上,
LMNA
基因突变
(A388fs)
引起
lamin A/C
单倍体剂量不足,导致突变型心肌细胞中出现
Ca
2+
处理紊乱、心律失常负担增加、核膜形态异常等病理表型。突变型心肌细胞中
lamin A/C
表达的减低引起
lamin A
的相互作用蛋白
SIRT1
的降解加速,导致线粒体功能障碍和氧化应激。一方面,
ROS
水平的升高激活了
CaMKⅡ-RYR2
信号通路,促进了
RYR2
介导的肌浆网
Ca
2+
泄漏,进一步引起了细胞内舒张期
Ca
2+
浓度升高以及
Ca
2+
处理紊乱,最终导致心律失常发生;另一方面,上调的
ROS
加速了核膜蛋白
SUN1
的积累,导致了突变型心肌细胞中核膜形态异常。通过
SIRT1
激活剂或
ROS
清除剂的干预可以挽救突变型心肌细胞的病理表型。该研究揭示了
lamin A/C
单倍体剂量不足介导的
ROS
上调在扩张型心肌病中的调控作用,重塑受损的
SIRT1
功能以及抑制过度的氧化应激可作为未来治疗
LMNA
-DCM
的潜在策略。
图
5.
工作模式图
浙江大学医学院附属邵逸夫医院裘航远博士
(
现为浙江省人民医院心内科住院医师
)
为论文的第一作者,浙江大学转化医学研究院
/
浙江大学医学院附属第一医院梁平教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院蒋晨阳教授为论文的通讯作者。同时,这项研究得到了湖北大学生命科学学院张冬卉教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院傅国胜教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院孙雅逊主任医师、杭州市妇产科医院王昊副主任医师
(
现为浙江大学医学院附属邵逸夫医院副主任医师
)
、湖北大学生命科学学院博士研究生孟祥福、浙江大学医学院附属第一医院夏佳锋博士
(
现为浙江省人民医院消化内科住院医师
)
的大力支持。
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41467-024-51318-5
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