Circulation 上海交通大学医学院附属瑞金医院张瑞岩/闫小响团队阐明心肌细胞中DDX5调节可变剪接维持心脏功能的新机制

学术 2024-07-27 07:00 山东

心力衰竭(Heart Failure)，简称心衰，是各种心脏疾病发展的终末阶段。中国心血管患病率目前仍处于持续上升阶段，其中现存心力衰竭病患高达890万。在综合应用新五联心衰药物、心脏再同步化治疗和左室辅助装置等治疗策略的情况下，心力衰竭患者的入院率、死亡率仍然居高不下，患者的临床结局仍亟需改善。因此，深入阐明心力衰竭发生发展的分子机制，挖掘新的潜在干预靶点，具有极其重要的科学意义和广阔的临床应用前景。

RNA结合蛋白(RNA binding protein, RBP)结构和功能异常在心衰的发生发展中起到关键作用，干预RBP及其下游的靶分子可显著延缓心衰进展。为鉴定新的参与心衰发病机制的RBP, 研究人员对心衰单细胞数据进行上游分析筛选出潜在的调控分子DDX5。DEAD-box RNA解旋酶DDX5既往已被报道与多种人类疾病高度相关，参与包括触发特应性皮炎、银屑病、透明软骨纤维化等，并且参与肿瘤发生、发展、侵袭、增殖、分化和转移等各个过程。然而，DDX5在心脏中的作用却从未被报道。

2024年7月26日，上海交通大学医学院附属瑞金医院张瑞岩/闫小响团队在心血管权威期刊Circulation杂志上发表题为“RNA helicase DDX5 maintains cardiac function by regulating CamkIIδ alternative splicing”的研究论文，首次报道RNA解旋酶DDX5在维持心脏功能中的关键作用，阐明DDX5通过调节心肌细胞CaMKIIδ可变剪接维持细胞钙稳态的深层机制。

首先，研究人员在GEO数据库中分析了DDX5在心衰患者心脏组织中的表达变化。结果显示，在缺血性心肌病或者扩张性心肌病所致的心衰患者心脏组织中，DDX5表达显著下调。进一步实验验证了DDX5在扩张性心肌病患者心脏切片、小鼠TAC心衰模型的心脏样本及AngII刺激的细胞模型中均出现表达显著降低，提示DDX5与心衰进展密切相关。

接着，作者进一步构建两种心肌细胞条件性敲除DDX5的小鼠(包括组成型敲除及诱导型敲除小鼠)，发现DDX5敲除小鼠出现自发性心衰和DCM的表型，主要表现为心功能下降、心腔增大、室壁变薄和纤维化等。与之相对，携带心肌细胞特异性启动子的AAV9-cTnT-DDX5腺相关病毒则可以显著改善TAC诱导的心功能降低及不良心室重构。

为进一步探究DDX5维持心功能的深层机制，作者进一步进行蛋白质组学研究揭示DDX5参与心肌细胞RNA剪接过程，并对DDX5敲除的心脏组织RNA-seq进行rMATS差异可变剪接分析得到差异剪接基因列表。研究人员同时使用RIP-seq技术鉴定DDX5结合的RNA靶分子。综合分析上述结果，研究人员发现CaMKIIδ是DDX5缺失时|△PSI|差异最大的靶基因，且DDX5结合CaMKIIδ RNA。CaMKIIδ是心肌细胞钙稳态调节的重要激酶，其通过可变剪接产生11种不同的剪接变体，在心脏中主要表达CaMKIIδ A/B/C/9这4种剪接变体。有趣的是，DDX5缺失并不改变CamkIIδ的整体表达水平，而是促进了其pre-RNA在剪接时纳入exon15从而增加了异常转录本CaMKIIδA的水平。

然后，研究人员利用钙瞬变测定及免疫共沉淀技术，发现DDX5敲除所导致的CaMKIIδA异常累积可以显著激活电压门控钙通道LTCC的α亚基磷酸化，致使钙内流增加，细胞内钙超载，从而诱导心肌细胞死亡。

最后，作者通过腺相关病毒对转录本CaMKIIδA进行敲减则可以显著回复DDX5缺失所引起的心衰及DCM表型，论证了DDX5通过调控CaMKIIδ可变剪接，阻止异常转录本CaMKIIδA的形成从而维持心肌细胞钙稳态。

综上所述，本研究鉴定了心衰进展中新的重要调控因子—RNA解旋酶DDX5，并勾勒了DDX5在维持心脏功能中关键的“守门人”作用，挖掘了DDX5在心肌细胞中通过调控CaMKIIδ可变剪接维持细胞钙稳态的重要机制；该研究进一步丰富了可变剪接参与心衰进展的理论体系，为寻求心衰有效干预靶点提供新线索，为心衰的治疗提供新思路。

本研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏内科张瑞岩教授和闫小响教授、同济大学附属东方医院再生医学研究所高崚教授为论文的共同通讯作者。上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏内科临床博士后贾康妮、博士生程豪迈、医师马文琦为本文共同第一作者。本工作获得了上海交通大学医学院附属仁济医院卜军教授、北京大学医学部张岩教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院陆林教授、日本庆义塾大学医学院Motoaki Sano及Keiichi Fukuda教授的合作与支持。该课题得到国家自然科学基金、重点国合等项目的资助。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064774

【论道心血管】本公众号报道国内外心血管领域的最新科研进展，欢迎关注、投稿、分享和转载，投稿或转载请联系：13853112673 (微信同号)，喜欢本文请“点赞+在看”支持一下，让心血管知识更多传播出去！

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg2ODY2MDU0Mg==&mid=2247493142&idx=1&sn=9c0a2346d05b75d196bf1783d0c2d752

论道心血管

关注国内外心血管领域的最新科研进展，不可错过的精品学习交流平台，有态度的科学知识普及阵地。

Circ Res 澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室侯盼盼团队解析心脏IKs通道在压力状态下的磷酸化机制与功能

Redox Biol 山东大学齐鲁医院陈玉国/徐峰/薛丽教授团队揭示ALDH2调控动脉粥样硬化进展的新机制

Cardiovasc Res 上海交通大学医学院赵健元教授团队发现孕期叶酸对子代心血管健康影响的两面性

Circulation 复旦大学-粤港澳大湾区精准医学研究院孟庆航团队发现抑制JAK1/2信号通路可有效缓解压力诱导的心脏纤维化

JACC 荆志成教授团队利用前沿生命组学技术发现新型肺动脉高压无创预后标志物及潜在治疗靶点

【活动预告】基因修饰小鼠应用于心血管疾病研究（蔡卫斌教授报告，谈心论道第31期）

Nat Biomed Eng 复旦大学路福建/哈佛医学院William Pu团队发明心力衰竭治疗新手段和体外心肌细胞成熟新技术

Circ Res 青岛大学王昆/哈尔滨医科大学附属第二医院田进伟教授团队揭示NAE1巴豆酰化修饰调控病理性心肌肥厚的作用机制

Nat Cardiovasc Res 陆军军医大学曾春雨教授团队发现α-酮戊二酸能够促进心肌再生以及成年心肌细胞增殖

JACC-BTS 上海瑞金医院谢玉才/国家转化医学中心(上海)印彤团队合作揭示SIRT1改善lamin A/C缺失所致心功能障碍

Nat Commun 天津医科大学朱毅、何金龙团队与刘铭团队合作揭示PTPN14放大PDGFRβ信号促进内膜新生的作用机制

CHC 2024｜重磅公布！2023年度中国十大心血管基础研究

Circulation 哥伦比亚大学程柯教授团队开发新型可吸入式外泌体疗法用于心脏修复

Nat Commun 山东大学齐鲁医院张铭湘/陈玉国/张运团队联合安贞医院姜文剑团队揭示巨噬细胞ILF3促进腹主动脉瘤的作用机制

Circ Res 山东大学易凡/王晓杰/孙金鹏团队揭示氧化型胆固醇受体GPR183促进内皮衰老及心肾损伤的新机制及干预策略

Ageing Res Rev 华中科技大学同济医学院附属同济医院陈琛、汪道文教授团队发表心力衰竭中蛋白质翻译后修饰研究进展的综述

STTT 郑乐民/刘东辉/徐勇联合揭示ANXA1抑制脂肪生成的新机制

Circulation 武汉协和医院程翔团队证实秋水仙碱可显著增加冠状动脉斑块稳定性

Circulation 冠状动脉微循环功能障碍新进展：高血压性心肌损伤、心室重构与临床预后的早期亚临床标志物—心内膜下灌注受损

JACC-BTS 北大郭宇轩联合北京协和医院张抒扬/胡晓敏团队揭示非心肌细胞在LMNA相关心肌病rAAV基因替代疗法中的关键作用

Acta Pharmacol Sin 北京大学郭宇轩课题组发布心脏Z线邻近蛋白组及其在新靶点发现中的应用

北京大学医学部基础医学院心血管研究所郭宇轩合作导师课题组博士后招聘启事

Eur Heart J 哈医大附属第二医院于波/张毛毛/吴健团队揭示VWF介导的中性粒细胞胞外诱捕网形成在心衰进展中的作用及机制

Basic Res Cardiol 上海健康医学院黄钢/吴兰/李延飞团队揭示自发性运动对抗乳腺癌导致的心脏损伤的保护作用及机制

Adv Healthc Mater 天津医科大学孙少凯团队揭示一种非金属基纳米酶通过抑制ROS/TGF-β1通路缓解肺动脉高压

【今晚八点学术报告】何玉虎教授：以肺动脉高压研究为例，浅谈如何从临床中凝练科学问题（谈心论道第30期）

Cardiovasc Res中科院上海营养健康所杨黄恬/上海长征医院王志农发现circCHSY1抵抗心肌缺血再灌注损伤的作用机制

JACC-BTS 武汉协和医院程翔团队总结巨噬细胞-成纤维细胞相互作用在心脏稳态和重塑中的新兴作用

Nat Commun 浙江大学梁平/蒋晨阳教授团队揭示lamin A/C单倍体剂量不足介导的ROS上调在扩张型心肌病中的致病作用

JACC-BTS 北部战区总医院韩雅玲院士团队揭示Trim55调控心肌梗死后心肌细胞凋亡的作用机制

JACC-BTS 温州医科大学/杭州医学院梁广团队揭示USP25在肥胖性心肌病中的新机制

Nat Commun 南京鼓楼医院王敏、周敏/耶鲁大学周焕娇团队揭示SRF SUMO化在平滑肌细胞表型转换和血管重塑中的调控机制

Free Radic Biol Med 空军军医大学马恒教授团队揭示MG53改善阿霉素诱导的心肌细胞铁死亡的作用及机制

【活动预告】何玉虎教授报告：以肺动脉高压研究为例，浅谈如何从临床中凝练科学问题（谈心论道第30期）

TEJ 青岛大学王栋团队构建新型血管化肝脏类器官模型用于抗纤维化研究和药物筛选

Nat Commun 海军军医大学药学院王培团队等揭示免疫检查点相关性心肌炎的分子机制

ATVB 蔡哲钧/宋伸/宋江平/杨劲合作利用单细胞转录组测序解析小鼠腹主动脉瘤中免疫细胞的多样性和动态变化

Circ Res 汕头大学医学院刘斌/罗文鸿/周应毕教授团队揭示前列环素合酶缺失导致心血管病变的作用机制

Nature Medicine 南京医科大学第一附属医院李新立团队发表中医药心衰治疗里程碑研究

Eur Heart J 南京医科大学陈宏山/季勇(南京医科大学/哈尔滨医科大学)/陈绍良揭示衰老能量-染色质重塑介导动脉粥样硬化

Circ Res 北京大学第三医院肖晗和董尔丹团队揭示能量代谢激酶AMPK减轻交感β-AR过度激动导致心脏损伤的新机制

Mater Horiz 四川大学李一飞/顾志鹏及湖北大学张冬卉合作开发新型生物质石榴皮多酚材料治疗线粒体心肌病及脓毒性心肌损伤

Circ Res 南京医科大学陈琪/张瀚文团队揭示溶菌酶1介导CCR2+巨噬细胞增炎功能转变从而促进肥胖性心功能障碍

Immunity 天津医科大学总医院刘强团队发现脑卒中加速动脉粥样硬化的新机制

Microbiol Res 陈烨/陈龙/刘玥合作揭示黄连素通过调节肠道菌群降低血浆TMAO改善高血压血管功能障碍的作用与机制

Circulation 上海交通大学医学院附属瑞金医院张瑞岩/闫小响团队阐明心肌细胞中DDX5调节可变剪接维持心脏功能的新机制

Theranostics 浙江大学郭晓纲/程洪强/张汕合作揭示肌节蛋白Cypher/ZASP调控心肌细胞成熟的关键作用及机制

Nat Cardiovasc Res 辛辛那提儿童医院顾名夏/苗一非团队首次揭示APOE在调节胎儿瓣膜发育中的关键作用

Br J Pharmacol 中国药科大学徐明团队发表基于细胞的糖尿病心血管并发症治疗的编辑特邀综述

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉