Free Radic Biol Med 空军军医大学马恒教授团队揭示MG53改善阿霉素诱导的心肌细胞铁死亡的作用及机制

学术 2024-08-13 07:00 山东

阿霉素(Doxorubicin, DOX)，一种广泛使用的化疗药物，其心脏毒性限制了临床应用。尽管DOX诱导的心肌毒性(doxorubicin-induced cardiotoxicity, DIC)与铁死亡密切相关，但心肌细胞铁死亡的分子机制在很大程度上仍是未知的。MG53 (Mitsugumin-53或TRIM72)作为细胞膜修复中的关键肌源性因子，在缺血心脏保护中起着重要作用；并且，MG53作为E3泛素连接酶参与多种生物过程和信号通路的调控。然而，MG53在DIC中的作用及其机制尚待阐明。

2024年8月9日，空军军医大学马恒教授团队在Free Radical Biology and Medicine上发表了题为“MG53 inhibits ferroptosis by targeting the p53/SLC7A11/GPX4 pathway to alleviate doxorubicin-induced cardiotoxicity”的研究论文，探讨了MG53通过抑制铁死亡进而减轻DIC的作用及机制。

首先，研究者发现DOX干预导致小鼠心脏组织中MG53表达显著降低。免疫荧光染色证明MG53主要定位于表达actinin (心肌细胞标记物)的细胞，表明DOX干预后心脏组织中MG53的减少主要源自于心肌细胞。此外，DOX处理同样降低了原代心肌细胞中的MG53表达。

反之，MG53心肌特异性过表达有效抑制了DIC的表型。MG53心肌特异性过表达小鼠中DOX诱导的体重减轻被显著改善，同时降低LDH和CK-MB水平，改善心脏功能并减轻心肌纤维化。

为阐明MG53抑制DIC的机制，研究者评估了铁死亡水平。结果表明MG53心肌特异性过表达减轻了DOX诱导的铁死亡，部分逆转了线粒体结构异常，显著抑制了Fe²⁺和MDA水平的升高。此外，MG53过表达显著抑制了ROS、4-HNE水平的增加和GSH水平的降低。

p53介导的铁稳态和氧化还原失衡是DOX诱导的心肌铁死亡重要机制之一，研究者进一步探索了MG53作为E3泛素连接酶对p53降解的调控作用。泛素化相关生物信息学分析提示了p53作为MG53底物的可能性。离体和在体实验表明MG53与p53的结合和共定位，而DOX降低了二者的结合和p53泛素化。心肌细胞MG53过表达增加了DOX暴露下p53的泛素化水平，免疫共沉淀实验表明MG53介导K48依赖的p53多泛素化。相反，无E3酶活性MG53突变体，MG53(C14A)和MG53(D-RING)均无法促进p53泛素化，这些结果表明MG53调控p53的泛素化降解。

最终，研究者在细胞和动物模型中验证了MG53过表达通过调节p53/SLC7A11/GPX4信号通路抑制DOX诱导的心肌细胞铁死亡。

综上所述，该研究证明了MG53对DIC相关铁死亡的抑制作用。DOX使MG53表达水平显著降低而导致p53泛素化和降解减少，进一步抑制SLC7A11/GPX4通路促进心肌细胞铁死亡的发生。此研究阐明了DIC的潜在发病机制，靶向MG53可能是治疗DIC的新策略。

西北工业大学医学研究院博士生姜文华为该论文的第一作者，空军军医大学马恒教授为论文的通讯作者、西北工业大学医学研究院张子绘副教授为论文的共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、西北工业大学博士论文创新基金等多个项目的支持。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0891584924005872

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