心血管疾病是疾病致死的首要原因，其中缺血性心脏病最为致命。及时有效地恢复闭塞血管的再灌注是挽救缺血心肌的必需步骤，然而该过程会引起额外的心肌损害，被称为心肌缺血再灌注(I/R)损伤，临床对此缺乏有效的干预手段。因此，发现新的抵抗心肌I/R损伤的调控者和调控机制具有重大的科学意义和临床需求。
CircRNAs是一类拥有环形闭合特殊结构的RNA，其在人类多种生理病理过程中扮演重要的角色。随着技术的发展，目前已注释并鉴定了大量circRNAs，但人们对于调控心肌I/R损伤的circRNAs及其作用机制的了解仍然有限。心肌I/R损伤过程中，心肌细胞线粒体状态对细胞的生死存亡起着决定性作用，因此维持线粒体稳态是有效保护心肌抵抗I/R损伤的关键环节。然而，circRNA是否能调控心肌细胞线粒体进而对抗心肌I/R损伤还知之甚少。
2024年7月31日，中国科学院上海营养与健康研究所杨黄恬研究员与海军军医大学第二附属医院(上海长征医院)王志农教授合作在Cardiovascular Research杂志在线发表了题为“CircCHSY1 protects hearts against ischemia/reperfusion injury by enhancing heme oxygenase 1 expression via miR-24-3p”的研究论文。该研究揭示了环状RNA circCHSY1在心肌I/R损伤中的保护作用及其调控线粒体的机制，为开发心肌缺血保护的新策略提供了实验依据。
首先，研究人员在前期RNA-seq筛选的基础上，发现circRNA—circCHSY1在心肌I/R损伤过程中上调。为明确其作用，研究人员构建了小鼠I/R 24小时在体模型并在模型中通过腺病毒进一步上调了circCHSY1发现可以显著降低心梗面积，在新生大鼠心肌细胞氧糖剥夺/复灌(OGD/R)模型中，过表达circCHSY1可以减少乳酸脱氢酶释放，维持细胞活力和心肌细胞线粒体稳态。
为探索其机制，研究人员通过结合生信分析与双荧光素酶报告实验及RNA pulldown等分子生物学实验，筛选到circCHSY1的结合靶点miR-24-3p，并发现miR-24-3p可以取消circCHSY1对心肌细胞和线粒体保护作用。
进一步地，研究人员发现一种已知的可以调控线粒体的蛋白血红素氧合酶(HO1)，作为miR-24-3p的下游靶点参与了circCHSY1的保护作用。CircCHSY1过表达可以提升HO1水平，在小鼠在体I/R模型和细胞OGD/R模型上敲低HO1水平可以削弱circCHSY1过表达带来的对心肌细胞和线粒体的保护作用。
最后，研究人员在人胚胎干细胞分化的心肌细胞OGD/R模型中，再次验证了circCHSY1的保护作用。
综上，该研究揭示了一种新的心肌保护性分子circCHSY1和作用机制。在心肌I/R过程中较高水平的circCHSY1通过与miR-24-3p作用提升HO1的蛋白水平，进而恢复心肌细胞的线粒体稳态，从而发挥保护作用。该发现不仅丰富了对circRNA在心肌I/R损伤中重要性的认识，并且揭示了心肌细胞调控HO1的新途径。
中国科学院上海营养与健康研究所杨黄恬研究员、海军军医大学第二附属医院(上海长征医院)王志农教授为本论文共同通讯作者，营养与健康所博士后谭吉良与长征医院博士闵捷为本论文共同第一作者。本研究获得国家自然科学基金的资助。
原文链接：
https://academic.oup.com/cardiovascres/article-lookup/doi/10.1093/cvr/cvae162
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