赵玉强 杨婧 | 血管活性肠肽在肝脏疾病中的作用
文摘
2024-09-29 11:02
上海
血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)是一种内源性神经肽，这种神经肽广泛存在于肝脏和胃肠道等器官中，具有调节免疫紊乱的作用[1]。此外，VIP受体能够从肝脏中被鉴定和纯化。据报道，VIP可以改变大鼠肝细胞的代谢功能，通过刺激糖原分解和糖异生来增加肝脏葡萄糖输出[2]。同时，有研究已经发现，VIP参与了肝血流的调节，以及先天和适应性免疫功能的调节[3]。VIP与肝脏密切相关，既可影响肝脏生理功能，又可以间接参与肝脏疾病的进程，还可以治疗改善肝脏疾病或者作为潜在的治疗靶点。本文就VIP的生物性质、VIP与肝脏疾病的关系及VIP相关的治疗进展进行综述。1 血管活性肠肽的生物性质
VIP是肽家族中的一员。肽家族包括肽有生长激素释放激素和胰高血糖素等。VIP及其受体在机体中分布广泛，二者结合后可发挥多种生物学功能。1.1 血管活性肠肽的结构与功能
VIP是一种含有28个氨基酸的神经肽，可由胃肠道内分泌细胞(主要为胰腺D1细胞)分泌，通过门静脉血流输送到肝脏，被肝细胞捕获并内化后，经溶酶体降解，而后定位于中枢和周围神经系统[4](图1)。VIP与垂体腺苷酸环化酶激活多肽属于结构相关的神经肽和激素家族(包含生长激素释放因子、胰高血糖素、促胰液素、胃抑制肽等)[5]。成熟VIP的二级结构存在2个转录体，包含初始N末端的8个氨基酸残基，然后是2个螺旋(残基7-15和19-27)，它们由一个未定义的结构区域连接。由于VIP结构的稳定性和保守性，VIP可能参与到各类疾病的进程，并且深刻影响机体的生命活动。![]()
1970年，VIP第一次被发现存在于肠组织并确定了其扩张血管的作用[6]。近年来，VIP在体内或者体外实验中被多种方法检测到。王倩男等[7]使用酶联免疫吸附测定法在便秘小鼠模型血清中检测到VIP的表达。Ravindranathan等[8]通过免疫组织化学法检测到肿瘤细胞中VIP过度表达。Guo等[9]使用蛋白印迹测定法在滑膜组织中检测到VIP。VIP在机体内的分布较为广泛，具有多效性作用，能够扩张血管以及调节免疫。VIP在机体中枢神经系统中扮演着重要角色，不仅具有营养神经的效应，还会影响机体的学习行为等正常的生理活动[10]。VIP影响机体的平滑肌收缩和胃肠的动力，从而对胃肠功能进行调控[11]。VIP作为一种促分泌剂，可以诱导催乳素、生长激素等激素的产生和分泌，并具有调节胰岛素等激素释放的作用[12]。同时VIP还可以作为免疫调节剂发挥重要作用，例如调节机体的骨代谢进程等[13]。VIP在临床应用也十分广泛，可用于胃肠道疾病、神经系统疾病、脑血管疾病、外周神经损伤和肝脏疾病等疾病的治疗和相应生理功能异常的调节。1.2 血管活性肠肽受体
VIP是一种内源性神经肽，在许多器官中都具有广泛的生理功能。VIP的受体有3种，分别为血管活性肠肽受体1(vasoactive intestinal peptide receptor 1，VIPR1)、血管活性肠肽受体2(vasoactive intestinal peptide receptor 2，VIPR2)和垂体腺苷酸环化酶激活肽受体(pituitary adenylate cyclase activating peptide receptor，PACAPR)。这些受体在不同的组织器官中的分布情况各不相同，对VIP的亲和力也不同。3种VIP相关受体在机体内的分布状态存在差异。VIPR1主要在大脑皮层、肝脏、肺等器官中表达。VIPR2则主要存在于中枢神经系统中，并且在骨骼肌、心脏、肾脏、血管等一些外周组织中也有表达。PACAPR主要存在于肾上腺髓质、大脑的下丘脑和小脑之中[14]。VIP的功能是由G蛋白偶联受体介导的，VIPR1是负责VIP大部分生物活性的关键受体[15]。有研究通过荧光实时逆转录聚合酶链反应来分析克隆VIPR1的cDNA，证明VPAC1在肝脏组织中高度表达[16]。Tanaka等[17]的研究发现，人肝祖细胞的石蜡包埋和冷冻的组织切片中的VIPR2免疫染色明显阳性，并且逆转录聚合酶链式反应的结果证实，人肝祖细胞中VIPR2 mRNA的存在，同时神经末梢紧靠在反应性胆管上，这表明人肝祖细胞可以表达VIPR2蛋白并可能由肝脏自主神经支配。有研究表明，VIP、PACAP可以与PACAPR相结合，在肝脏内分泌异常、炎症水平上升、代谢异常和癌变的进程中发挥作用[18]。2 血管活性肠肽与肝脏疾病的相关性
VIP在多种器官中存在且发挥作用，特别是在肝脏中。肝脏结构和功能受损会引发一系列疾病，如肝炎、肝缺血再灌注损伤、肝硬化、肝癌等。在这些疾病的发生发展过程中，VIP参与并发挥其独特的作用。2.1 肝脏中的血管活性肠肽
肝脏是维持生命不可或缺的器官，具有广泛的功能，包括解毒、糖原储存、蛋白质和脂肪合成以及蛋白质代谢等，这些生理进程由自主神经系统的交感神经和副交感神经分支控制。肝脏的生理控制由人体内分泌的神经递质维持，包括肾上腺素以及各种肽，如VIP、降钙素基因相关肽、生长抑素等。造血功能是肝脏重要的生理功能，它开始于妊娠的第6周，并持续到大约胚胎发育的前6个月，并且受到肝脏固有的微环境和体液因子的控制[19]。VIP在调节肝脏造血中发挥重要作用，肝脏中的VIP-VIPR1二聚体可能是调节胎儿肝脏造血功能的体液效应物。在基础研究方面，VIP可以改善代谢功能异常的大鼠体内肝线粒体的功能，修复肝线粒体内的DNA链损伤，从而恢复内皮依赖性血管舒张功能障碍[20]。同时，先天性生长激素缺乏的大鼠会出现VIP的缺失，这会导致肝脏脂肪变性和肝功能异常[21]。在临床研究方面，Wang等[22]发现，肝脏中的VIP浓度在胎儿发育过程中迅速增加，在早产期达到峰值，这表明胎儿肝脏中相对较低的VIP水平可能有利于肝脏造血。而肝脏也参与了VIP的分解代谢进程。为了证明肝脏在VIP分解代谢中的作用，有研究对肝病患者和肝衰竭模型狗进行了VIP浓度的测量，结果表明，肝脏参与VIP的分解代谢。这种分解代谢对外周和中枢神经系统都有影响。同时，VIP通过增加肿瘤坏死因子-α和肿瘤坏死因子-β的产生，部分抑制了人脐带血源性CD34+细胞的增殖[23]。此外，Khedr等[24]研究发现，VIP具有诱导培养的人肝细胞DNA合成的能力，刺激可能参与细胞增殖的基因的表达。总之，VIP可以影响肝脏的生理功能，而肝脏也参与了VIP的代谢进程，二者联系密切。2.2 血管活性肠肽与肝炎
肝炎是各种原因导致的肝脏炎症的统称，由于致病因素的不同，可以将其分为病毒性肝炎、药物性肝炎、非酒精性脂肪肝炎和酒精性肝炎等。伴刀豆球蛋白A是一种糖类结合蛋白质，可促使小鼠体内的天门冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)和丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)活性显著升高。Luo等[25]发现，伴刀豆球蛋白A诱发的肝炎模型小鼠体内的内源性VIP表达增加。在临床研究方面，戴小灵等[26]通过对66例重型肝炎患者VIP水平的研究发现，与对照组相比，观察组患者VIP水平逐渐升高，且随着病情的加剧而增加。这表明，当肝脏受到损伤出现炎症反应时，肝脏功能发生障碍，VIP不能在肝脏内被充分灭活，造成VIP升高的情况发生。2.3 血管活性肠肽与肝缺血再灌注损伤
肝缺血再灌注(ischemia reperfusion，IR)损伤是一种抗原独立、外源性的局部炎症反应，发生在多种临床环境中，包括肝移植、肝切除术、创伤和休克。神经系统通过神经肽和肽激素网络与免疫系统保持广泛的串扰。VIP已被证明可以减轻小鼠肝脏和大鼠肺的IR损伤，并保护大鼠肝脏免受出血性缺血和再输血。具体来说，VIP可以减少巨噬细胞和中性粒细胞的肝脏浸润，降低肝细胞凋亡率[5]。有研究检测了VIP在IR小鼠模型中的功能和治疗潜力，结果发现，IR损伤触发了内在VIP基因表达的诱导，VIP治疗可以激活细胞内环磷酸腺苷-蛋白激酶A信号通路，降低血清丙氨酸转氨酶水平和保存良好的组织结构来保护肝脏免受IR损伤[27]。Jiang等[28]研究了VIP对小鼠巨噬细胞系RAW 264.7和小鼠肝IR损伤模型中Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)表达的影响，结果显示，VIP可能在体外和体内抑制TLR4，而VIP预处理可能会抑制TLR4激活并减少IRI。为了阐明西格列汀在肝IR损伤中的潜在作用机制，Krzystek-Korpacka等[29]检测了西格列汀对VIP及其受体的作用，结果显示，VIP浓度下调，而西格列汀预处理避免了这种下调。这表明西格列汀在肝IR损伤中的有益作用可能是通过恢复VIP/VIPR2信号通路来介导的。还有研究表明，在肝脏IR损伤后，VIP的表达增加，胃肠道运动受到抑制，丹参预处理可在一定程度上削弱VIP的表达，这有助于IR损伤后胃肠运动功能的维持和恢复[30]。肝IR损伤在临床上是肝脏疾病常见的并发症之一，尤其在手术过程中发生更为频繁。这对患者的术中身体稳定和术后恢复产生了极大威胁。而VIP可保护肝脏免受IR损伤，作为潜在而有效的改善手段，为临床上预防肝IR损伤提供了新的治疗思路。2.4 血管活性肠肽与肝硬化
肝硬化是一种慢性进行性肝病，可能是由长期胆汁淤积或者肝细胞受损引起。我国肝硬化患者主要为肝炎后的肝硬化以及酒精性肝硬化。肝硬化患者由于肝脏功能异常和胃肠动力障碍，导致血浆和肠道组织中的VIP含量明显升高。在基础研究方面，沈阳等[31]的研究表明，胆囊结石模型家兔的胆囊排空功能异常与VIP含量变化明显相关，结果显示，胆囊结石模型家兔的VIP含量增高；肝硬化可能促使胆囊收缩素的效力下降形成胆囊结石，而VIP可以调节平滑肌的松弛程度，降低胆囊张力，改善胆囊的机能。迷走神经支配肝脏的生理活动，从而传导出神经递质乙酰胆碱和VIP，二者作为具有代表性的血管扩张剂在机体生命进程中起到重要作用。Bockx等[32]在正常和肝硬化大鼠中以5 Hz和10 Hz刺激肝分支上游的左迷走神经，发现2种频率的迷走神经电刺激都降低了正常大鼠的门静脉压力。他们还使用原位肝灌注来评估乙酰胆碱和VIP的肝内效应，2种神经递质都显著降低了正常大鼠的灌注压。VIP还降低了肝硬化大鼠的门静脉压力，同时VIPR2拮抗剂可以防止这种VIP诱导的压力降低。在临床研究方面，有研究表明，VIP随门静脉血流进入肝脏组织，而后与VIP受体结合进入细胞内部，进一步被溶酶体消化降解，肝硬化的病变导致肝脏功能异常，血浆中的VIP浓度异常升高，从而导致外周血管扩张[33]。Tang等[34]对肝硬化患者进行了多元线性回归分析研究，结果发现，与对照组相比，肝硬化组的VIP含量较高。郭晓会[35]采用食管胃静脉曲张内镜治疗各类型肝硬化患者，结果表明，血浆VIP的异常升高引起肝硬化患者内脏血液流速加快、心率加快和血压升高，VIP参与了肝硬化门脉高压的发展进程。顾国强等[36]检查了25例肝硬化患者体内的的VIP水平含量，结果显示，肝硬化患者的VIP水平远高于正常人。综上所述，肝硬化患者的VIP水平同常人相比可能会异常升高，并且可能会导致内脏高动力及外周血管过度扩张等异常状态。因此抑制肝硬化患者的VIP水平可能是临床上改善患者预后和降低并发症发生的有效手段。2.5 血管活性肠肽与肝癌
肝癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，在所有癌症中肝癌的死亡率排名前列，仅次于肺癌。肝癌依据组织病理可以分为混合型肝癌、肝内胆管癌、肝细胞癌等，其中肝细胞癌在临床上最为常见，占比高达78%，其他亚型占比较低[37]。Liu等[38]通过对GEO数据库中肝细胞癌患者的数据分析发现，VIPR1在肝细胞癌组织和正常组织中表达具有差异性，VIPR1可以作为潜在的预测肝细胞癌的基因靶点。有研究发现，肝癌组织中的VIP含量高于正常组织中VIP含量，VIP表达较低的肝癌患者生存时间显著高于VIP表达较高的患者，VIP高表达可能是影响肝癌患者生存的危险因素[39]。肝脏组织的恶变可导致患者肝功能出现异常，促使VIP受体活性下降，促使肝细胞表面的VIP受体无法与VIP相结合，进而使肝脏组织中VIP的抑制失活减少，使其表达升高。王涛等[40]通过对90例肝癌组织标本的研究发现，肝癌组织中的VIP含量水平明显高于正常组织，这说明VIP参与并影响肝癌疾病的发生和发展进程。Lu等[41]研究发现，肝细胞癌组织中的VIPR1表达较低，VIPR1表达较低的患者的总生存率低于正常组的患者，VIPR1启动子甲基化导致了VIPR1的表达下降。然而VIPR1的表达显著升高导致G2/M期的肝细胞癌细胞数量的增加，而S期的肝细胞癌细胞数量下降，VIPR1敲除处理的结果则相反，这表明VIPR1过表达使肝细胞癌细胞的细胞周期阻滞在G2/M期，促进细胞凋亡的进程，同时抑制了细胞增殖和肿瘤的恶变生长[42]。总之，肝功能异常导致VIPR1受体活性受到抑制，促使VIP表达升高，同时VIP含量的异常升高可加速组织癌变的进程，所以VIP可作为肝癌进程的一个潜在标志物或者潜在的治疗靶点，为未来肝癌相关药物的开发提供新的依据。3 血管活性肠肽的相关治疗进展
VIP是一种内源性抗炎神经肽，广泛分布于肝脏和胃肠道等器官中，具有免疫调节的作用，因此被认为是神经内分泌免疫网络的重要分子。VIP的生物学功能包括血管舒张、生长刺激、营养神经等[43]。此外，VIP的2个主要受体VIPR1和VIPR2在免疫细胞上的激活产生一系列反应，通常可归类为抗炎和免疫调节作用[44]。在基础研究方面，VIP被发现可抑制炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-12的产生，并可刺激小鼠巨噬细胞中抗炎细胞因子白细胞介素-4、白细胞介素-10的产生[45]。Yu等[46]的研究发现，VIPR1介导VIP的大部分抗炎作用，VIP和VIPR1激动剂可以增加糖尿病模型小鼠肝脏中的总抗氧化活性，并保护小鼠免受氧化应激和炎症的相关影响。还有研究发现，靶向VIP的药物治疗同样可以改善小鼠体内的炎症水平上升，减少炎症相关因子的异常释放[47]。因此，VIP已成为治疗许多疾病的新的选择。有研究通过对肝损伤模型小鼠的研究，发现VIP给药的小鼠血浆ALT和AST水平显著降低，组织学检查显示，VIP给药显著减轻了肝脏炎症和肝细胞凋亡。VIP注射小鼠的血浆和肝内炎症细胞因子水平也降低，而抗炎细胞因子的产生增加。这些结果表明，VIP能够减轻体内免疫介导的肝损伤[48]。有研究发现，VIP和VIP受体在HCC细胞中表达，并且它们的作用是抑制细胞增殖和促进细胞凋亡，可使肝细胞癌细胞增殖减少20%[49]。肠屏障是一个动态实体，组织为多层系统，包括各种细胞内和细胞外元素。肠道屏障损伤可导致肠外疾病如肝纤维化的发生。VIP作为一种胃肠肽，对消化道疾病有治疗作用，可增强上皮屏障活性，恢复肠道屏障，从而一定程度上避免肝纤维化的发生[50]。Leister等[51]的研究发现，VIP还可以减轻肝缺血再灌注损伤导致的小肠微循环和黏膜损伤。同时VIP参与肝血流的调节，作为免疫功能的调节剂发挥重要作用，它可以通过提高肝细胞转导效率，同时降低辅助性依赖性腺病毒载体血管内递送后的细胞因子和趋化因子表达来改善辅助性依赖性腺病毒载体的治疗指数[52]。有研究发现，VIP可在脂多糖诱导的广泛炎症模型中减少肿瘤坏死因子-α和增加白细胞介素-10产生、降低ALT和AST，使肝脏的肿大程度降低，肝脏病理减轻[53]。总之，VIP既可以直接参与人体的生理活动，也可作为潜在的治疗靶点影响肝脏疾病的进程，然而其具体的治疗效果还需要通过临床研究进一步证实。4 总结与展望
VIP是一种特定肽类，属于胰高血糖素/分泌素超家族，其水平的变化可影响多种临床疾病，尤其是肝脏疾病。本文重点讨论了VIP及其受体的来源与功能，尤其是VIP与肝脏疾病之间的联系和它在肝脏疾病中的治疗应用。VIP既影响了肝脏的生理功能，还可以作为有效的治疗手段来保护肝脏免受IR损伤，或者作为潜在的治疗靶点来改善患者的疾病恶化如肝硬化。有研究表明，肝脏星状细胞表面的特定VIP受体发生高表达，而在肠道和神经元中天然存在的VIP能刺激肝脏的血液供给，降低肝脏星状细胞活性，从而达到改善肝脏纤维化程度的目的[54]。这一研究为开发治疗肝纤维化的疗法提供基础和新的方向，如开发出靶向作用细胞表面VIP受体的合成性激素等。同时，VIP的水平异常变化也可以反应患者某些肝脏疾病的恶化与否。VIP在肝癌变组织中异常增加，且随着癌变的进程加速而升高。这说明VIP可作为某些肝脏疾病诊断的潜在标志物来反映疾病的进程变化，应当被格外重视。肝脏是人体内脏中最大的器官，也是人体消化系统和新陈代谢相关的重要器官，在机体参与糖、维生素、脂肪等代谢进程，并发挥解毒、造血等作用。肝脏结构和功能的特异性导致肝脏病变会对多个系统产生影响。因此，肝脏疾病的治疗策略不应局限于以肝脏为中心，而是应从多学科中获得综合治疗策略。VIP由于其在体内分布广泛和多效性作用，有望成为治疗肝脏疾病的有效手段和潜在靶点。然而，目前很少将VIP应用于肝脏疾病的临床治疗中，在临床方面关于利用VIP治疗肝脏疾病的药效学和靶向VIP影响肝脏疾病进程的研究还处于空白阶段。主要有两个原因限制了VIP的临床应用。首先，VIP的代谢稳定性差，血浆半衰期极短[55]。VIP可被中性内肽酶、肥大细胞类胰蛋白酶等酶迅速降解，导致药理作用不足[56]。其次，给药途径存在一定障碍。例如，传统静脉给药可能产生不可逆转的不良反应。如果VIP经口服给药，由于胃肠道肽酶的消化以及对所需作用部位的渗透有限而导致口服利用度差[57]。由于上述原因，我们应该将治疗的重点更多放在靶向VIP和VIP受体的治疗方法上。同时，VIP在肝脏代谢中的起到的复杂作用和VIP对肝脏疾病的调控作用还需要在后续研究中深入研究，这将对未来更加稳定、安全、有效的药物研发起到一定的指导作用，并为临床上进一步改善肝脏疾病的诊断和预后奠定坚实的基础，以及为临床治疗肝脏疾病提供新的思路。![]()
《生命的化学》创刊于1980年，中国生物化学与分子生物学会主办、向国内外公开发行的生物综合类学术期刊。月刊，中国科技核心期刊，中国期刊网来源期刊，科技期刊世界影响力指数报告(WJCI)(2021)来源期刊，被化学文摘(CA)(美)、日本科学技术振兴机构数据库(JST)(日)等国际数据库收录。重点刊登生物化学、分子生物学及生命科学相关领域原创性研究论文、综述，反映当前领域国内外最新研究进展，介绍最新研究技术与方法。设有研究论文、综述、教学、科普等栏目。投稿网址：http://smhx.cbpt.cnki.net/
