马晓婕王洪武 | 犬尿氨酸途径与2型糖尿病相关性研究进展

文摘 2024-09-29 11:11 上海

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2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的患病率和发病率持续攀升，且不断向年轻化发展，已成为我国乃至全世界面临的健康难题。据流行病学调查研究报道，预计到2030年，全球每10万人中就会有7 079人患糖尿病[1]，而在2021年，中国就已经成为糖尿病患者人数最多的国家，并且患者人数增长趋势仍在持续，预计到2045年，中国的糖尿病患者人数将突破1.74亿[2]。由此看来，面对日益严峻的挑战，找到T2DM新的潜在防治思路迫在眉睫。

色氨酸是人体内无法自身合成但又不可缺少的一种芳香族氨基酸，可通过多种途径在机体内进行代谢，在维持机体正常的免疫稳态等方面发挥着至关重要的作用。色氨酸代谢失衡与T2DM发生发展的病理机制有关。其中，犬尿氨酸途径(kynurenine pathway，KP)是色氨酸代谢的主要途径，在KP代谢过程中，色氨酸在关键酶的作用下产生一系列具有神经活性和炎症特性的代谢产物。KP在炎症条件下被激活，通过参与炎症过程介导T2DM的进展[3]，并且其代谢产物已被确定为T2DM的潜在生物标志物[4]。因此，从KP入手，调节生活方式和应用药物干预对缓解T2DM起着积极的作用。

本文主要从色氨酸代谢的主要途径(KP)的代谢过程、KP在T2DM中的异常变化、KP在T2DM病理机制中的作用以及调节KP改善T2DM的方法四个方面，综述KP与T2DM的相关性，为未来以KP为切入点进行T2DM及其相关并发症的研究提供参考。

1 KP概述

1.1 色氨酸与KP

色氨酸是人体必需的芳香族氨基酸中的一种，其主要的生理功能是参与蛋白质合成。另外，其与机体的免疫及消化功能也有关，因此色氨酸在许多代谢功能中都发挥着至关重要的作用。色氨酸可通过多种途径在机体内进行代谢，包括KP、血清素(5-羟色胺)途径和肠道微生物(吲哚)途径。其中，KP是色氨酸代谢的主要途径，有超过95%的色氨酸沿KP分解代谢为犬尿氨酸(kynurenine，KYN)及其衍生物。近年来，KP在调节能量稳态和代谢疾病中的作用得到了广泛关注。同时，KP产生一系列活性中间代谢物，这些产物参与炎症反应和免疫调节，具有神经活性特性，并在一定程度上影响胰岛素的分泌和活性，进而影响葡萄糖稳态[3]。

1.2 KP代谢过程

生理条件下，KP一般主要于肝脏内进行代谢，并且约有90%的色氨酸由此降解。同时，KP也负责肝外5%~10%的色氨酸降解。降解过程中，色氨酸首先在初始限速酶吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)、色氨酸2,3-双加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygenase，TDO)的共同催化作用下，被氧化形成KYN(图1)。机体内约有95%的色氨酸通过KP被代谢为KYN。

KYN生成后，可通过犬尿酸(kynurenic acid，KYNA)和喹啉酸(quinolinic acid，QA)两种途径进一步代谢[5]。在KYNA途径中，KYN经犬尿氨酸氨基转移酶(kynurenine aminotransferases，KATs)转氨后生成KYNA；在QA途径中，KYN优先被犬尿氨酸单加氧酶(kynurenine monooxylase，KMO)羟化为3-羟基犬尿氨酸(3-hydroxykynurenine，3-HK)，经KATs转氨后，3-HK进而转化成为黄尿酸(xanthurenic acid，XA)，或者3-HK直接在犬尿氨酸酶(kynureninase，KYNU)的作用下生成3-羟基邻氨基苯甲酸。KYN也可在KYNU的作用下生成邻氨基苯甲酸，邻氨基苯甲酸羟化后形成3-羟基邻氨基苯甲酸。接着3-羟基邻氨基苯甲酸进一步转化为吡啶羧酸(picolinic acid，PA)，或者被转化为QA，最终QA再转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)。

图1 犬尿氨酸代谢途径简示

2 KP在T2DM中的异常变化

越来越多的证据表明，色氨酸代谢尤其是KP代谢过程，参与了T2DM的病理发展，同时与T2DM相关风险因素(如肥胖等)及其并发症的发生关系也十分密切[6,7]。临床和动物实验数据均显示，T2DM病人体内在疾病发展全过程均出现了KP代谢失调，主要表现为KP代谢产物和参与该途径代谢的关键酶的异常变化。

2.1 KP代谢产物在T2DM中的异常变化

KP负责机体内约95%的色氨酸代谢，代谢产物为KYN及其衍生物，主要代谢产物在T2DM中的异常变化情况见表1。

由表1可知，大量的研究数据表明，与正常人相比，在T2DM的血清、血浆、尿液、粪便等样本中的KP代谢物(包括KYN、KYNA、3-HK、XA、PA、QA)均增多。尽管仍有一些KP代谢物在T2DM中的变化暂时不明，但这些结果提示KP与T2DM之间有着不容忽视的联系。

2.2 KP关键酶在T2DM中的异常变化

色氨酸代谢主要受肝外的IDO和肝内的TDO这两大初始限速酶调控。正常情况下，肝外的IDO呈低水平表达，但当机体长期处于慢性低度炎症的浸润状态(如肥胖、T2DM等)时，肝内的TDO活性被抑制，而受一些炎症介质，如干扰素-γ、脂多糖、肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、白介素-6等的影响[19]，肝外的IDO被过度激活，导致IDO的表达明显增加[20]，使色氨酸代谢转移到肝外。IDO有两个亚型，即吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1)和吲哚胺2,3-双加氧酶2(indoleamine 2,3-dioxygenase 2，IDO2)，但IDO2主要负责维持生理色氨酸代谢[21]，且IDO2对色氨酸降解活性较IDO1低，而IDO1在包括脂肪组织在内的许多组织中均有表达，并受多种炎症刺激物诱导，因此在免疫调节中具有关键作用。所以，IDO1失调，而不是IDO2或TDO失调是导致KYN和色氨酸水平失衡的主要原因。另外，KYN与色氨酸的比值(kynurenine:tryptophan ratio，KTR)可用来表示IDO1的活性。Abedi等[22]通过分析T2DM患者的血清发现，与正常人相比，其血清KTR升高，表明T2DM中IDO1活性增强，而且还发现血清的KTR水平与血糖呈强正相关，即血糖控制越差的T2DM患者，其血清KTR水平越高。Rojas等[23]还发现，肥胖女性的脂肪组织和肝脏中IDO1的表达和活性明显高于苗条女性。

综上，在正常的生理条件下，KP维持着良好的代谢动态平衡，终产物向参与能量代谢的NAD+转化。而在T2DM中，受炎症影响，KP代谢产物和关键酶的表达水平失衡，初始限速酶IDO1被激活，使KP代谢的平衡向KYN及其衍生物KYNA、3-HK、XA、PA和QA倾斜，这些代谢物和关键酶可直接或间接参与T2DM的进展。

3 KP在T2DM病理机制中的作用

3.1 KP与炎症反应

T2DM是一种由炎症驱动的慢性疾病，其持续的炎症浸润使胰岛组织出现炎症反应，表现为胰岛组织的促炎细胞因子释放升高和胰腺氧化应激标志物的积累[24]。炎症通路的激活不仅会在胰岛组织本身形成炎症微环境，进而损伤胰岛β细胞的胰岛素分泌功能；也能够在胰岛素作用的靶器官(包括肝脏、白色脂肪组织、肌肉组织等部位)中引起胰岛素抵抗[25]。KP特别是该途径的初始限速酶IDO1，对炎症信号尤为敏感，在炎症环境中更活跃。但KP在胰岛中的生理作用尚未得到充分阐明[3]。

芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AhR)是一种由配体激活的转录因子，可以直接或间接参与能量代谢、脂质和胆固醇合成等，在调节氧化还原稳态和炎症反应及免疫应答中起着关键作用。KP在T2DM所致的胰岛局部炎症微环境中被激活，炎症因子不断刺激限速酶IDO1的表达，使得以KYN为主的KP代谢物水平上调，而KYN作为代表性的AhR内源性配体，进一步激活AhR受体，最终引起全身性炎症反应，导致胰岛β细胞分泌功能障碍，降低胰岛素的敏感性[23]，或造成机体胰岛素抵抗继而引起一系列并发症[26]。另一方面，AhR受体激活后也能反过来诱导IDO1的基因表达，形成“IDO1-KYN-AhR”的双向反馈回路[23]，进而加重胰岛及全身炎症，使得KP旁路代谢增多从而促进T2DM的进程。

3.2 KP与胰岛β细胞功能障碍

KP优先终产物NAD+生物合成的减少使得损害胰岛β细胞的旁路代谢物增多，从而影响T2DM的进展。KYN向NAD+代谢过程中间关键酶(KATs、KMO、KYNU等)的辅助因子吡哆醛-5-磷酸(pyridoxal 5′-phosphate，P5P)是维生素B6(vitamin B6，Vit-B6)的一种生物活性形式。Huang等[27]在肥胖受试者的血清及由高脂饮食诱导的肥胖小鼠的血浆中均发现P5P的浓度下降。P5P的缺乏使得KYN向NAD+代谢过程的中间关键酶(KATs、KMO、KYNU等)水平降低，进一步导致最终代谢物NAD+的产生减少，从而产生过多的旁路代谢物XA、KYNA和其他一些KYN衍生物。KP代谢产物发生转移使得最终能量产物NAD+可用性降低，导致胰岛β细胞死亡增多，胰岛素合成分泌减少，影响T2DM的发生和发展。此前，临床和动物实验研究均表明，KYN、XA、KYNA和其他一些KYN衍生物会损害胰岛素的产生、释放及其活性[28]。

KYN作为KP的主要代谢物，与T2DM发病息息相关。Rojas等[23]的研究数据显示，KYN通过抑制胰岛素分泌基因的表达，破坏葡萄糖稳态，从而促使血浆葡萄糖水平升高达到高血糖的状态。

KYNA是N-甲基-D-天冬氨酸受体的一种选择性拮抗剂，QA是N-甲基-D-天冬氨酸受体的一种兴奋性毒性剂[29]。因此，在中枢神经系统中，KYNA对QA的神经兴奋性毒性具有特殊保护作用。KYNA和QA不能穿过血脑屏障，所以这两种代谢物之间的动态平衡对于正常的神经传递是十分重要的，全身性KYNA/QA水平与胰岛β细胞的活性也密切相关。同时，N-甲基-D-天冬氨酸受体也在胰岛β细胞中表达，并且已经证实它们的持续激活会减少葡萄糖刺激的胰岛素分泌(glucose-stimulated insulin secretion，GSIS)[30]，在炎症状态下也会增加胰岛细胞的死亡从而导致胰岛β细胞功能障碍。胰岛组织受交感与副交感神经支配，因此中枢神经系统的失衡会导致胰岛素分泌异常。

KYN可在KMO作用下代谢为3-HK，而3-HK是一种能够增加氧化应激、诱导细胞凋亡的有害分子，可阻断GSIS。在T2DM中，KMO受促炎细胞因子和葡萄糖脂毒性的影响上调，且这种变化在胰岛β细胞中比在非胰岛β细胞中表现得更明显。Liu等[24]研究证明，胰岛中KMO表达的增加会损伤T2DM大鼠模型的GSIS，抑制KMO则可重新激活GSIS，并改善体内葡萄糖耐量。同时，抑制KMO会减少有害分子3-HK的产生，因此可以预防或减少对胰腺的损伤。

XA可在胰岛β细胞中形成Zn2+-胰岛素毒性复合物，损伤胰岛β细胞，从而干扰胰岛素信号的传导，抑制胰岛素的分泌和释放，促进糖尿病的发展[31]。

综上，P5P的缺乏使得KP优先终产物NAD+合成减少，而旁路代谢物KYN、KYNA、3-HK、XA和其他一些KYN衍生物增多。过多的旁路代谢物会损害胰岛β细胞功能，从而影响T2DM的进展。

3.3 KP与胰岛素抵抗

KP的一些代谢产物已被证明与胰岛素抵抗相关，KYN、QA等代谢产物的异常改变可诱导胰岛素抵抗，进而加重T2DM。

Rojas等[23]发现，高浓度的KYN诱导肝脏氧化还原基因高表达，引起氧化应激，干扰胰岛细胞受体的信号传导，最终导致胰岛素抵抗。全身胰岛素敏感性的主要决定因素之一为脂肪组织代谢。有研究表明，KYN增多会引起脂质沉积，损害脂肪细胞中的脂质稳态和胰岛素敏感性，从而介导对肥胖和胰岛素抵抗发展的全身效应[27]。

过量QA是代谢性疾病的驱动因素。QA与3-HK协同增加活性氧自由基的积累并抑制抗氧化防御系统，激活QA毒性作用，加重氧化应激，最终导致脂质过氧化、胰岛素抵抗，使病情恶化。

总之，KP可直接或间接参与T2DM(图2)。KP上调可通过引起炎症反应损伤胰岛组织及胰岛素作用的靶器官，或者其代谢产物可直接诱导胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗，进而影响T2DM的进程。

图2 KP在T2DM病理机制中的作用

4 调节KP以改善T2DM

4.1 生活方式干预

4.1.1 饮食

由于色氨酸并不能在人体内合成，膳食摄入是补充色氨酸的不二选择。Vit-B6调节氧化应激和炎症反应的作用已被证实[27]。T2DM中Vit-B6的缺乏引起KP代谢产物发生转移，继而参与机体的炎症反应进程，干扰胰岛素的分泌和活性。Zhang等[32]的研究报道，血清P5P浓度的降低会显著增加T2DM患者的死亡风险。而Huang等[27]发现，补充Vit-B6能够使高脂喂养的小鼠体重下降，促进KYN分解代谢，减少KYN水平并提高胰岛素敏感性。因此，补充膳食Vit-B6可以有效防止KYN积累，从而保护胰岛功能不受损伤，是一种具有前景的治疗策略。Yan等[33]又发现，富含麦麸的饮食可以有效抑制色氨酸向KP代谢物转化。

总之，通过适当的饮食干预可抑制KP旁路代谢物的积累，进而达到预防和治疗T2DM的目的。

4.1.2 运动

运动可调节全身的KYN水平[34]，有利于改善胰岛β细胞的功能，预防和缓解代谢性疾病[35]。Agudelo等[36]发现，运动训练可以增加骨骼肌中的KYN向KYNA转化，从而防止KP神经毒性代谢物在中枢神经系统中的病理性积累。Joisten等[37]的实验进一步揭示，在调节KP代谢物水平变化方面，急性耐力运动比阻力运动的作用更强。因此，采用急性耐力运动，如长距离自行车、长距离游泳等方式可能会调节KP以延缓T2DM的进展。

4.2 药物干预

IDO1的过表达使KP代谢水平上调，损害胰岛素的产生释放和活性，造成胰岛素抵抗。Huang等[27]的实验显示，IDO1敲除后的小鼠血浆KYN和KTR水平降低，体重减少，并且由高脂高糖饮食导致的胰岛素抵抗也得到了显著改善。由此得知，抑制IDO1的活性及其表达能更有效调节KP代谢，减少KP代谢产物的形成，从而改善胰岛素敏感性，减少慢性炎症，并调节脂质代谢，延缓T2DM的进展[8]。

BMS-986205是一种可以口服的喹啉类IDO1小分子抑制剂，具有较好的量效相关性。即便在低剂量下，仍能较好地抑制IDO1活性和血清中KYN水平，但对T2DM的具体疗效还有待进一步研究探索[38]。

除此之外，现代药理研究已表明，小檗碱在预防和保护代谢性疾病等方面具有显著的药理活性。小檗碱可改善氧化应激，缓解胰岛素抵抗，其与二甲双胍联合使用治疗T2DM的有效性已被广泛认可[39,40]。Yu等[41]证实，黄连解毒汤中的主要成分之一小檗碱可以较好地抑制并重组人体内的IDO1活性，是有效的IDO1抑制剂。童帅等[42]的动物实验也表明，小檗碱可较大程度降低T2DM小鼠的血糖，改善糖代谢，调节氧化应激，并减缓胰岛素抵抗。但因其口服生物利用度极低(<1%)，在临床中的应用较为受限[43]。

5 总结与展望

KP与T2DM密切相关，其关键酶和代谢产物在T2DM中发生异常变化。关键酶的异常变化可引起炎症反应，损伤胰岛组织及胰岛素作用的靶器官，KP代谢产物的异常变化可直接或间接诱导胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗，从而影响T2DM的进程。因此，通过生活方式或者药物干预调节KP代谢对改善T2DM有着巨大治疗潜力。

目前尚未对KP相关代谢物在T2DM发病机制中的明确作用进行系统研究，现有研究虽已表明T2DM会出现KP代谢失调，KP代谢失调加重了T2DM，但KP代谢失调与T2DM发生发展的具体因果关系仍有待更深层次的探索。同时，通过KP改善T2DM的研究缺乏大量临床循证医学的支持。因此，未来需要就KP及其相关代谢物在T2DM中的作用及机制做更深入的研究，进一步明确两者的内在因果关联，加大通过KP改善T2DM的临床研究，为通过生活方式、药物干预等途径来调节KP代谢，缓解T2DM这一新的防治策略提供更加有力的证据支持。

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1 KP概述

1.1 色氨酸与KP

1.2 KP代谢过程

2 KP在T2DM中的异常变化

2.1 KP代谢产物在T2DM中的异常变化

2.2 KP关键酶在T2DM中的异常变化

3 KP在T2DM病理机制中的作用

3.1 KP与炎症反应

3.2 KP与胰岛β细胞功能障碍

3.3 KP与胰岛素抵抗

4 调节KP以改善T2DM

4.1 生活方式干预

4.1.1 饮食

4.2 药物干预

5 总结与展望

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