易鑫颖 宋厚盼 | 生脉散治疗心系疾病及其作用机制

1.1.1 心律失常

心律失常(cardiac arrhythmia，CA)是一种心脏传导功能紊乱的疾病，多表现为心脏的冲动起源、传导时间、传导部位及兴奋顺序的异常[5]。CA归属于中医“心悸”范畴，本病的发生多因体虚劳倦、七情所伤、感受外邪及药食不当等引起，以致气血阴阳亏损或痰饮、火、瘀阻滞心脉，心失所养，心神不宁[6]。研究表明，生脉散可通过影响Ca2+转运蛋白，降低氧化应激诱导的室性心动过速的发作水平，清除心肌组织内活性氧物质，提高抗氧化酶活性，减少炎症和氧化应激；通过抑制平滑肌细胞膜Na+、K+-ATP酶活性而影响Na+、K+和Na+-Ca2+交换，使Ca2+内流，增加心肌收缩力，扩张冠状动脉，改善心肌供血、调节血压与血流量，提高心肌对缺血、缺氧的耐受性，保护修复心肌细胞，促进窦房结功能的恢复，改善患者的心率水平；还能抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌纤维化和功能障碍，减少并消除心律失常所引起的相关临床症状，从而降低治疗风险和相关脏器损伤，值得在临床中推广应用[7-10]。

1.1.2 病毒性心肌炎

病毒性心肌炎(viral myocarditis，VMC)是由病毒感染引起的心肌局限性或弥漫性的非特异性炎症，主要致病因素为柯萨奇B族病毒，多归属于中医“心悸”范畴[11]，也可归属于“怔忡、胸痹”等病症范畴，由于心气亏虚，又复感外邪，致邪毒侵心、心神失养[12]，其中医辨证主要围绕毒、虚、瘀三个因素[13]。研究发现，生脉散治疗VMC主要是通过抗氧自由基和抗脂质过氧化，提高自由基的清除速率，减轻炎症反应；通过保护线粒体，稳定心肌细胞膜，促进有氧代谢，抑制糖酵解，增强心肌细胞收缩功能；介导TNF、Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)、核转录因子-κB(nuclear transcription factor-kappaB，NF-κB)等信号通路，减轻对心肌细胞的损伤并修复损伤的心肌细胞，最终达到阻断炎性反应，抑制病毒复制，改善循环，增强机体免疫能力，保护心肌细胞的目的[14-16]。

1.3.1 慢性心力衰竭

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是由于各种慢性器质性心脏病引起的心肌结构和功能异常改变，导致心肌收缩和舒张功能发生障碍的一种疾病。CHF可归属于中医“心衰”的范畴，心衰的发生多因各种心系疾患反复发作，迁延日久，耗损心气，又因复感外邪、情志失调或劳倦过度，血行受扰，血脉瘀阻，致心之气血阴阳亏损，痰浊、水饮内停[25]。研究发现，运用生脉散治疗CHF能降低生长分化因子-15、可溶性生长刺激表达基因2蛋白水平，抑制炎症介质的生成，减轻炎症反应；改善醛固酮、血管紧张素Ⅱ、脑利钠肽水平，调节慢性心力衰竭急性加重期患者的神经激素系统，降低血管内皮细胞的损伤；抑制中性粒细胞活性，降低细胞间黏附作用，减轻心肌细胞损伤，延缓心肌纤维化，提高心功能与活动耐量，从而改善心功能，改善患者临床症状[26-29]。

1.3.2 扩张型心肌病

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是以心室扩大和心肌收缩功能降低为特征的异质性心肌病，是引起心源性猝死和心力衰竭的重要原因[30]。根据本病的病理特征，并追溯中医经典古籍，DCM多归属于中医“心衰”的病证范畴，也可归属于“心悸”“胸痹”等范畴[31]。本病由于素体虚弱、心神失养，或风寒湿邪痹阻心脉，或外感六淫之邪，致正气内虚，伤及脾肾阳气，且肝失疏泄，气滞血瘀津停，血瘀水泛，上凌于心[32]。冯尧伟等[33]认为，DCM的中医病机以心气亏虚为本，血瘀、水停为标，虚实夹杂，从虚着手，将DCM分为三期辨治，早中期均可选用生脉散加减治疗，疗效显著。现代研究发现，生脉散治疗DCM，主要通过调节Toll样受体4(TLR-4)/NF-κB mRNA及蛋白质水平从而抑制TLR-4/NF-κB信号通路下游炎症因子，减轻炎症反应，改善心肌的病理损伤；通过改善心肌能量代谢，降低心肌损害标志物水平，增强心肌收缩力，减轻心脏负荷，缓解心肌缺血缺氧症状，从而改善DCM患者心功能，减少心肌损伤[34-37]。赵正耀等[38]认为，邪气久滞血脉致使血脉瘀阻、心气阴两虚是引发扩张型心肌病的重要原因，并基于此将生脉散进行加减，灵活运用于扩张型心肌病的治疗，取得了较好的疗效。

2.2.1 调控细胞因子及蛋白质水平

血浆转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是心肌纤维化的关键调节因子[47]。多功能细胞因子白细胞介素-11(interleukin-11，IL-11)是IL-6家族成员，是心肌纤维化的关键决定因素，作用于TGF-β1等促纤维化因子的下游，具有促纤维化作用[48]。Ma等[49]用生脉散治疗多柔比星损伤的大鼠，结果显示，TGF-β1 mRNA和蛋白质、IL-6蛋白表达水平下调，提示生脉散对心肌细胞的保护作用与下调纤维化相关基因和蛋白质表达、减轻心肌纤维化、改善心功能有关。Smad3蛋白是TGF-β1信号通路中下游的主要效应分子，刺激TGF-β1能诱导Smad3蛋白活化，从而调控促纤维化基因的表达[50]。赵地等[51]用50只大鼠进行随机对照实验，生脉散低、高剂量组分别按2.5、5.0 g/(kg·d)水煎液给予灌服，连续给药8周，研究发现，生脉散组TGF-β1、p-Smad3蛋白表达明显升高，提示生脉散通过阻止TGF-β1/Smad3信号通路活化，抑制成纤维细胞的增殖，从而抑制心肌纤维化和心脏重构。

线粒体脱乙酰酶3(Sirtuin 3，Sirt3)是一类依赖于NAD+的蛋白质去乙酰化酶，位于心肌细胞的细胞核中，通过对转录因子Fos/AP1蛋白的调控作用，调节心肌细胞的纤维化，是心脏纤维化的潜在靶点[52]。Pan等[53]发现，生脉散通过激活Sirt3，抑制TGF-β/Smad信号信号通路，阻止成纤维细胞向肌纤维细胞转化，从而抑制胶原的产生，保护心肌，抑制心肌纤维化。

2.2.2 抑制神经内分泌系统

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RASS)在维持体内水、电解质平衡和内环境稳定中发挥着重要作用，心脏损伤后RASS作为代偿机制，通过肾脏低灌注和激活交感神经，导致血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)、醛固酮(aldosterone，ALD)等浓度增加，引起血管收缩、水钠潴留、细胞坏死等状况，诱导心肌成纤维细胞增殖，形成纤维化瘢痕，从而取代坏死的心肌细胞[54]；利钠肽系统在心力衰竭时被激活，其中心脏保护利钠肽是心房利钠肽(atrial natriuretic peptide，ANP)和脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)分别在心房和心室中大量表达，ANP和BNP通过利尿或利钠作用、血管舒张作用，发挥保护心脏的作用[55]。交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)改变与许多心脏病有关，其通过直接的神经支配和肾上腺激活来调节与心脏相关的反应，当SNS过度激活时，交感神经兴奋性提高，血中儿茶酚胺分泌增多，心肌收缩力增强，进一步出现肌丝损伤、细胞外基质沉淀和纤维化[56]。研究发现，生脉散能够降低AngⅡ、ALD、ANP、BNP的含量，改善心肌缺血缺氧的状态，抑制心肌细胞代偿性肥大[57]。刘坤等[58]将96例充血性心力衰竭患者随机分为对照组与治疗组，治疗组在对照组(西医常规治疗)基础上加用生脉散治疗，治疗后两组患者血浆AngⅡ、ANP水平较治疗前均明显降低，且治疗组比观察组降低更明显，左室射血分数较治疗前及同期对照组均明显改善。上述结果提示，生脉散通过抑制RASS、利钠肽系统、交感神经系统过度激活，降低血清中AngⅡ、ANP等关键因子水平，抑制心肌细胞肥大、心肌及间质纤维化，改善心脏重塑，逆转心力衰竭。