近日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜研究员团队与复旦大学附属华山医院郁金泰教授等团队展开联合攻关，基于多模态脑影像与人工智能算法建立量化脑衰老过程的大脑衰老时钟模型，结合大规模蛋白质组学数据，发现与大脑衰老密切相关的新生物标志物，进一步揭示了大脑衰老的演化模式，发现衰老过程中的显著波动峰值出现在脑龄57、70和78岁三个关键年龄节点。
当地时间2024年12月9日，相关研究成果以《血浆蛋白质组学揭示大脑衰老的生物标志物及动态变化》（Plasma proteomics identify biomarkers and undulating changes of brain aging）为题发表于《自然·衰老》（Nature Aging），并被编辑以《衰老：揭示与大脑衰老相关的关键蛋白质》（Aging: Uncovering key proteins linked to brain aging）为题，选为研究亮点（Highlight）和媒体发布（Press Release）。
Nature主刊同一天以《How fast is your brain ageing? Proteins in blood offer clues》（你的大脑衰老有多快？血液蛋白质提供了重要线索）为题对该研究工作进行重点介绍，认为这项工作“发现了可用于监测大脑衰老的生物标志物，从而为揭示治疗痴呆及其他与年龄相关的大脑疾病的方法提供了依据”。
研究团队基于英国生物银行数据库（UK Biobank）队列中10,949名健康受试者的1,705个多模态磁共振脑影像表型，包括结构磁共振、功能磁共振、磁敏感和弥散张量成像等数据进行建模，利用机器学习算法建立量化大脑衰老进程的衰老时钟模型（图1）。进一步将大脑衰老时钟模型与大规模血浆蛋白质组学（2,920种蛋白）进行关联分析，发现BCAN，GDF15等13个与大脑衰老关联的蛋白质，并在随访数据中证实了结果的鲁棒性。此外，研究团队进一步通过生信分析发现这些蛋白在应激、组织稳态和神经再生的通路中富集，并在脑组织不同细胞类型中存在特异的表达模式（图2）。
▲ 图1：课题研究思路
我院通讯作者程炜研究员表示：“既往针对衰老的研究往往基于受试者的实际年龄，然而，这种方法无法全面反映大脑的生物学衰老状态。本研究采用数据驱动的方式，结合多模态脑影像数据和人工智能算法，成功构建了大脑衰老时钟模型，相比传统的实际年龄，这一时钟能够更准确地反映大脑的生物学衰老过程。此外，我们还将血浆蛋白质组学数据与脑影像数据结合，数据驱动挖掘出一系列与大脑衰老密切相关的关键生物标志物。”
▲ 图2：大脑衰老时钟模型及2,920种血浆蛋白质与其的关联
▲ 图3：大脑衰老相关蛋白与脑结构的关联分析
▲ 图4：大脑衰老相关蛋白与新发脑疾病的生存分析
▲ 图5：大脑衰老过程中血浆蛋白质的波动变化
▲ 图6：大脑衰老过程中差异表达血浆蛋白质高峰及其生物学功能
本研究共同通讯作者、复旦大学附属华山医院郁金泰教授指出：大脑衰老是复杂的非线性变化过程，在特定年龄阶段会出现显著的“断崖式衰老”现象。我们研究发现脑龄57、70和78岁是大脑功能急剧下降的关键节点，而特定蛋白质的急剧变化可能是脑功能快速退化的关键驱动因素。这一发现为理解脑衰老的分子机制提供了重要的科学依据，也为脑衰老相关疾病提供了新的生物标志物和潜在治疗靶点，不仅有助于实现神经退行性疾病的早期诊断与精准干预，还为制定改善群体脑健康的策略和推动公共卫生干预提供了重要参考。
程炜研究员表示：复旦大学近年来聚焦AI for Science科学研究范式，我们这个工作就是典型的AI赋能的脑科学研究，通过理工医交叉融合系统揭示了脑衰老的标志物及其演化规律，该成果不仅深化了我们对衰老机制的理解，也为衰老相关疾病的防治提供了新的科学依据和技术路径，具有重要的临床应用价值。
ISTBI
尽管脑衰老是一个复杂且无法避免的生物学过程，但这项研究有望帮助我们更好地监测和预防脑衰老，从而改善生活质量。未来，通过简单的外周血检测，我们或许能够预测“脑年龄”。通过分析血液中的特定标志物，我们可以估算大脑的实际年龄，这些标志物的变化不仅能反映大脑健康状况，还能发现脑衰老的早期信号。借助这一方法，我们能够及时捕捉大脑问题的早期迹象，甚至在症状出现之前采取干预措施。通过制定个性化的预防和干预计划，可有效延缓脑衰老。例如，保持规律运动、均衡饮食、优质睡眠以及良好的压力管理，都有助于促进大脑更健康地衰老。这些个性化策略不仅能降低认知能力下降的风险，还能显著提升整体生活质量。总之，随着科技的发展，未来我们有望通过更简单、有效的方式监测大脑健康，并通过量身定制的预防和干预措施，实现健康脑衰老，进一步提升老年生活质量。
复旦大学附属华山医院博士生柳伟仕为本文第一作者。复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜研究员，复旦大学附属华山医院郁金泰教授、郑州大学第一附属医院许予明教授为论文共同通讯作者。
该研究得到了科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市市级科技重大专项等经费支持。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00753-6
科研团队简介
程炜，国家级青年人才入选者，复旦大学类脑智能研究院研究员，博士生导师，老年脑健康智能科学中心主任，英国华威大学荣誉研究员。主要研究领域为发展生物医学大数据统计分析方法及其在脑疾病中的应用研究，旨在通过多维度数据揭示脑疾病的病理机制以及发展智能诊疗算法。主持项目包括科技部国家重点研发计划专项子课题、国自然科学基金面上项目、国自然青年基金等，累计科研经费近千万，入围“全球前2%顶尖科学家”。近五年，以通讯作者（含共同）在Cell、Nature Aging、Nature Human Behaviour、Nature Mental Health等发表论文40余篇。研究成果被Nature、Nature Reviews Neurology等期刊选为研究亮点并以专门评论文章高度评价，荣获2023年度中国十大医学科技新闻奖。
郁金泰，教授、主任医师、博士生导师、复旦大学附属华山医院神经内科副主任、复旦大学类脑研究院双聘教授、国家神经疾病医学中心（华山）认知障碍中心带头人、上海市优秀学术带头人。研究领域为阿尔茨海默病的防诊治研究，主持科技部脑科学与类脑研究重大项目、教育部中央高校科技领军人才团队项目、国自然面上及重大计划，以通讯作者（含共同）身份在相关领域期刊发表论著60余篇,包括Cell、Lancet Neurology、Nature Human Behaviour、Nature Aging等。研究成果被N Engl J Med “Journal Watch”、 BMJ选为重要医学进展或研究亮点。连续多年入选全球高被引科学家，荣获中华医学青年科技奖、省自然科学一等奖。
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