Cell大子刊！曹雪涛院士团队再取突破

学术 2024-12-14 23:45 上海

编者按

免疫检查点阻断（ICB）疗法改善了恶性肿瘤患者的预后。然而，大多数癌症患者几乎没有从ICB治疗中受益。破解ICB耐药机制，特别是癌细胞内在因子介导的免疫逃逸，将提高ICB的疗效。

2024年12月12日，南开大学/中国医学科学院曹雪涛团队在Cancer Cell（IF=48.8）在线发表题为“Inhibiting intracellular CD28 in cancer cells enhances antitumor immunity and overcomes anti-PD-1 resistance via targeting PD-L1”的研究论文，该研究发现抑制癌细胞细胞内CD28可以增强抗肿瘤免疫，并通过靶向PD-L1克服抗PD-1耐药性。

该研究通过在三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中进行体内全基因组CRISPR功能缺失筛查，发现Cd28在癌细胞中促进免疫逃逸的非经典功能。在癌细胞中敲除Cd28增加了I型常规DC（cDC1）的浸润并激活了肿瘤特异性CD8⁺ T细胞，药物诱导的Cd28敲除抑制了预先建立的肿瘤生长并克服了体内抗PD-1耐药性。此外，人类TNBC组织中癌细胞CD28的高表达与PD-L1表达升高、CD8⁺ T细胞浸润减少和预后不良相关。机制上，细胞内CD28直接结合Cd274 mRNA，募集剪接体因子SNRPB2稳定细胞核内Cd274 mRNA，促进PD-L1表达和免疫逃逸。因此，破坏癌细胞CD28介导的免疫逃逸可能提供一种改善乳腺癌免疫治疗的潜在途径。

三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型，复发率高，预后差。此外，TNBC是一种异质性疾病，对免疫治疗无反应。TNBC免疫治疗耐药机制复杂，包括抗原递呈受损导致的免疫原性低下和PD-L1。等免疫抑制分子的升高，靶向肿瘤内在因子增强肿瘤免疫原性，重编程TME，特别是CD8⁺ T细胞，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，是克服TNBC免疫治疗耐药的理想策略。例如，在TNBC和其他癌细胞中抑制PCSK9可提高主要组织相容性复合体I类（MHC I），从而增强抗肿瘤免疫。降低肿瘤细胞膜PDL1呈现抗肿瘤免疫应答。关于提高TNBC肿瘤细胞免疫原性的研究仍然有限。有必要揭示增加肿瘤免疫原性的新的肿瘤内在因素，以协同免疫治疗。

体内全基因组CRISPR筛选已经发现了多种癌症中调节耐药性或免疫治疗敏感性的靶标。例如，体内遗传筛选揭示了B16黑色素瘤细胞中Ptpn2缺失通过增强抗原呈递使肿瘤对PD-1抑制剂敏感。因此，体内全基因组CRISPR筛选可以发现新的靶点，提高免疫治疗效率。

机理模式图（图源自Cancer Cell）

T细胞激活需要两个信号：T细胞受体（TCR）对抗原呈递细胞（APCs）上装载多肽的MHC分子的识别和共刺激信号。CD28是一种经典的共刺激分子，在小鼠T细胞、大约80%的人CD4⁺T细胞和50%的人CD8⁺ T细胞表面组成性表达。CD28的常规功能是在B7配体结合时启动T细胞内的共刺激信号级联。CD28通常被认为维持T细胞的存活、增殖和向特化T细胞亚群的分化。值得注意的是，CD28还通过翻译后修饰和表观遗传改变来调节T细胞的分化和功能。然而，CD28在非T免疫细胞、基质细胞甚至肿瘤细胞中的潜在作用尚不清楚。

该研究在小鼠TNBC模型中进行了体内全基因组CRISPR筛选，发现癌细胞的细胞内CD28通过募集SNRPB2来上调PD-L1的表达，从而促进Cd274 mRNA的稳定性。癌细胞Cd28缺失或体内药物诱导敲低可激活抗肿瘤CD8+ T细胞，抑制肿瘤生长，克服抗PD-1耐药。该研究发现揭示了乳腺癌细胞CD28及其在促进PD-L1介导免疫逃逸中的作用，这种作用也存在于肺肿瘤中。破坏细胞内CD28表达和致瘤功能可能是设计新的免疫疗法和克服乳腺癌抗PD-1耐药的潜在途径。

参考消息：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00443-4

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