哺乳动物跨膜通道样蛋白1和2 （TMC1和TMC2）已成为毛细胞中非常有前途的机械转导候选通道。然而，由于培养细胞中异质表达的TMC1/2缺乏机械门控的证据，争议仍然存在，这主要是由于它们不在质膜上。 2024年12月13日，深圳湾实验室闫致强团队在Neuron（IF=14.7）在线发表题为“Human TMC1 and TMC2 are mechanically gated ion channels”的研究论文，该研究表明人体TMC1和TMC2是机械门控离子通道。 该研究通过与OSCA1.1和随后的点突变进行结构域交换，成功地鉴定了膜定位的小鼠TMC1/2突变体，证明它们在异源细胞中是机械门控的。此外，全基因组CRISPRi筛选使野生型人类TMC1/2在质膜中定位，在那里它们对戳刺激有强烈的反应。此外，野生型人TMC1/2显示拉伸激活电流和清晰的单通道电流活动。耳聋相关的TMC1突变改变了TMC1的逆转电位，表明TMC1/2是成孔的机械转导通道。总之，该研究提供了证据，证明人类TMC1/2是孔隙形成，机械激活的离子通道，支持它们在毛细胞中作为机械转导通道的作用。我们的听觉是日常交流的基本感觉，它依赖于内耳内部复杂的过程。Corti的器官拥有超过16,000个毛细胞，标志着人类声音感知的起点。这些毛细胞具有排列成排的毛束，每排的高度递减。人们相信，负责将机械声音信号转化为电信号的机械转导通道位于这些毛束中。尽管亚里士多德将听觉与视觉、味觉、嗅觉和触觉一起归类为五种感官之一，但就其分子转导机制而言，它仍然是最不被理解的。哺乳动物跨膜通道样蛋白1和2 （TMC1和TMC2）被认为是毛细胞中非常有前途的机械转导候选通道。TMC1和TMC2基因最初是在听力受损的人类患者中发现的，它们在小鼠和斑马鱼的听觉功能中起着至关重要的作用。这些基因对毛细胞的机械传导电流至关重要，TMC1突变影响小鼠机械敏感电流的特征。小鼠TMC1和TMC2 （MmTMC1/2）都在毛细胞中表达，并定位于立体纤毛的尖端，这是机械转导的部位。无脊椎动物TMC的结构和功能研究也支持了TMC家族蛋白是离子通道的观点。将来自绿海龟的纯化TMC1和虎皮鹦鹉的纯化TMC2结合到脂质体中，可以检测压力敏感电流，这表明非哺乳动物的TMCs具有机械激活离子通道的功能。机理模式图（图源自Neuron ）尽管有上述证据，人类TMC1/2是否为机械转导通道仍存在激烈的争论。例如，一项研究提出，Piezo1/2构成了机电转导（MET）复合物的一部分，并作为机械门控离子通道在毛细胞中产生MET电流。最近的研究表明，LPHN2是一种机械敏感的G蛋白偶联受体（GPCR），在与听力相关的MET中起作用。为了证明哺乳动物TMC1/2是毛细胞中的机械转导通道，一种理想的方法是在异种细胞中表达TMC1/2，以表明它们是机械门控的，正如Piezo1/2所做的那样，但TMC蛋白在培养细胞中异种表达时不会传递到质膜，阻碍了TMC1/2电流的电生理记录。该研究发现MmTMC1/2的点突变定位于质膜，敲低UROD、RGP1或ARL1可促进HsTMC1/2在异源细胞中的质膜定位。HsTMC1/2被机械刺激激活并作为成孔离子通道，支持其在毛细胞中作为机械转导通道的作用。总之，该研究克服了长期存在的异种TMC1/2蛋白在细胞膜中不表达的障碍。电生理记录为这些蛋白质作为机械转导通道的功能提供了证据，解决了感觉神经生物学中一个长期存在的谜团。该研究也为研究TMC1/2如何与MET的其他组分相互作用以传递机械刺激铺平了道路，并为探索TMC1/2在听力和平衡以外的各种生理功能中的作用提供了基础。
