GUT | 香港中文大学最新研究肝脏TM6SF2激活抗肿瘤免疫,治疗MASLD相关的肝细胞癌

学术   2024-12-18 21:43   上海  

编者按


跨膜6超家族成员2(TM6SF2)对代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病(MASLD)具有保护作用。


2024年12月12日,香港中文大学Zhang Xiang于君共同通讯GUT(IF=23)在线发表题为Hepatic TM6SF2 activates antitumour immunity to suppress metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease-related hepatocellular carcinoma and boosts immunotherapy的研究论文,该研究表明,肝脏TM6SF2激活抗肿瘤免疫,抑制代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病的肝细胞癌并促进免疫治疗


研究结果表明,肝脏TM6SF2通过NF-κB-IL-6轴激活细胞毒性CD8+ T细胞,对MASLD-HCC具有保护作用。TM6SF2是使MASLD-HCC对免疫治疗增敏的一种有前景的策略。

代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD)是脂肪肝的一种肝脏表现的代谢综合征,MASLD可发展为更严重的肝脏病变,包括代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎(MASH)、纤维化甚至肝细胞癌(HCC)。MASH已迅速成为HCC的主要病因,特别是在西方社会。在过去十年中,由MASH引起的HCC的比例上升了7.7倍。然而,MASLD相关HCC的分子机制仍然难以捉摸,有效的治疗方案也有限,因此迫切需要改进治疗策略。
免疫检查点阻断(ICB)最近被认为是一种增强T细胞介导的抗肿瘤免疫的强有力的癌症治疗方法。研究表明,MASLD-HCC对ICB治疗具有耐药性,甚至可能因ICB治疗而加重。这种耐药性归因于组织内自身侵袭性肿瘤坏死因子(TNF)和程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)阳性CD8+ T细胞的异常再激活,导致肝损伤、肝硬化和HCC进展。因此,确定导致MASLD-HCC独特肿瘤免疫微环境的因素,从而提高其对ICB治疗的反应至关重要。
机理模式图(图源自GUT
跨膜6超家族成员2 (TM6SF2)是脂质代谢的调节因子,对MASLD具有保护作用。在不同人群中,TM6SF2的遗传变异与肝脂肪变性有关。然而,TM6SF2抑制MASLD-HCC的确切机制,特别是与抗肿瘤免疫有关的机制仍不清楚。
在该研究中,研究人员阐明了肝脏TM6SF2在MASLD-HCC中的肿瘤抑制功能,揭示了其在激活CD8+ T细胞毒性中的作用。通过肝细胞特异性敲除Tm6sf2的转基因小鼠模型,观察到肝脏中Tm6sf2缺乏加剧了饮食诱导的MASLD-HCC的发展,而Tm6sf2的肿瘤抑制功能可以在多个正视MASLD-HCC小鼠模型中得到验证。总之,该研究提供了令人信服的证据,表明肝脏TM6SF2通过抑制NF-κB-IL-6轴激活抗肿瘤免疫,从而增强细胞毒性CD8+ T细胞的功能,从而作为MASLD-HCC发展的保护因子。TM6SF2作为一种新的治疗靶点出现,有可能增强MASLD-HCC患者的抗PD-1疗效。


参考消息:
https://gut.bmj.com/content/early/2024/12/12/gutjnl-2024-333154?rss=1



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