Cell子刊 | 浙江大学万伟等揭示了cGAS-STING通路新功能

学术 2024-12-17 23:44 上海

编者按

自噬的诱导是环GMP-AMP（cGAMP）合酶（cGAS）-干扰素基因刺激物（STING）途径的一项古老功能，通过该途径，自噬物质被输送到溶酶体进行降解。然而，溶酶体功能是否也受到cGAS-STING通路的调节尚不清楚。

2024年12月16日，浙江大学万伟、刘伟、Xu Yinfeng共同通讯在Immunity（IF=25.5）在线发表题为“The cGAS-STING pathway activates transcription factor TFEB to stimulate lysosome biogenesis and pathogen clearance”的研究论文，该研究发现cGAS-STING途径通过独立于下游蛋白激酶TANK结合激酶1（TBK1）刺激溶酶体生物发生而上调溶酶体活性。

STING激活通过诱导转录因子EB（TFEB）及其类似转录因子E3 （TFE3）和小眼相关转录因子（MITF）的核易位，促进溶酶体的生物发生。STING诱导的自噬相关蛋白GABA A型受体相关蛋白（GABARAP）脂化是TFEB激活的原因。膜结合GABARAP将GTPase激活蛋白滤泡蛋白（FLCN）和FLCN相互作用蛋白（FNIP）复合物隔离，阻断其对Rag GTPase Ras相关的GTP结合C和D（RagC和RagD）的功能，从而消除雷帕霉素（mTOR）复合物1（mTORC1）依赖性磷酸化和TFEB失活的机制靶点。在功能上，STING诱导的细胞内溶酶体的生物生成促进了细胞质DNA和入侵病原体的清除。因此，该研究结果表明，诱导溶酶体的生物发生是cGAS-STING途径的另一个重要功能。

先天免疫是宿主抵御病原体的第一道防线。在哺乳动物细胞中，模式识别受体（PRRs）检测微生物成分并触发先天免疫反应。作为细胞内PRR，环GMP-AMP（cGAMP）合成酶（cGAS）识别细胞质中微生物或宿主来源的DNA并产生cGAMP， cGAMP结合干扰素刺激因子基因（STING）并导致STING从内质网（ER）输出。在STING运输过程中，STING激活TANK-binding kinase 1（TBK1）和IkB激酶（IKK），诱导I型干扰素（IFNs）和炎症细胞因子。最近，cGAS-STING通路被证明可以激活巨噬（macroautophagy，以下简称自噬），从而消除细胞质DNA和入侵的病原体。在自噬过程中，细胞内物质被双膜自噬体（两层磷脂双分子层）吞噬并传递给溶酶体降解。值得注意的是，在I型IFNs出现之前，诱导自噬是cGAS-STING通路的一个基本功能。cGAS-STING通路的核心成分，包括cGAS和STING，可以通过自噬降解，表明自噬也是cGAS-STING通路的调节因子。

在细胞内，溶酶体作为主要的降解中枢，介导传递给它们的细胞内物质的降解。溶酶体的活性受到细胞对不同细胞内或环境刺激的严格控制。在哺乳动物细胞中，转录因子EB （TFEB）及其类似物是溶酶体生物发生的主要调控因子。雷帕霉素（mTOR）复合物1的机制靶点（mTORC1）调节TFEB及其类似物的活性，将营养状况与溶酶体功能联系起来。在营养丰富的条件下，mTORC1被激活并磷酸化溶酶体表面的TFEB，导致TFEB保留在细胞质中。营养剥夺后，mTORC1失活，TFEB磷酸化随后受损，导致TFEB核易位。在细胞核中，TFEB通过刺激溶酶体相关基因的表达来驱动溶酶体的生物发生。在某些情况下，mTORC1介导的TFEB磷酸化可以通过mTORC1不受抑制的方式特异性受损。

机理模式图（图源自Immunity）

自噬相关8（ATG8）家族蛋白的脂化，包括微管相关蛋白1轻链3（LC3）和GABA型A受体相关蛋白（GABARAP）亚家族成员，是自噬过程中的关键事件。这一过程允许ATG8家族蛋白与脂质磷脂酰乙醇胺结合，将这些蛋白转化为膜结合形式，以调节几个自噬步骤。ATG8脂化也可发生在单膜（一个磷脂双层）囊泡上，如溶酶体。当溶酶体稳态被破坏时，溶酶体表面的V-ATPase募集ATG12-ATG5-ATG16L1复合物并刺激ATG8脂化到溶酶体膜上。因此，脂化GABARAP，GABARAP亚家族成员之一，隔离滤泡蛋白（FLCN）和FLCN相互作用蛋白（FNIP）复合物，并消除其对Ras相关GTP结合C和D （RagC和RagD）的功能。这一过程最终会损害mTORC1介导的TFEB磷酸化并触发TFEB核易位。同时，mTORC1活性不受影响，表明在这些条件下TFEB磷酸化的特异性调节。cGAS-STING途径可诱导ATG8在自噬体和单膜囊泡上脂化。然而，STING诱导的ATG8脂化对单膜囊泡的生理意义尚不清楚。

在这项研究中，研究人员报道了诱导溶酶体生物合成是cGAS-STING通路的重要功能。STING激活促进了TFEB的核转位，从而刺激了溶酶体相关基因的表达。进一步证明，STING诱导的GABARAP在单膜囊泡上的脂质化，而不是TBK1的激活，特异性地损害了mTORC1介导的TFEB磷酸化，从而触发其核转位。此外，由cGAS-STING途径驱动的溶酶体生物合成的诱导对于从细胞中消除细胞质DNA、细菌和病毒至关重要。总之，该研究发现了cGAS-STING通路以前未被重视的功能，该功能证明了溶酶体活性如何与STING诱导的自噬相结合。

参考消息：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00532-6

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