“记忆是我们的一切，失去记忆，就失去了所有。”
—— 埃里克·坎德尔（Eric R. Kandel）
一花一世界，一胞一乾坤。我们体内的细胞就像我们每个人，各有其独特的命运和身份。细胞的命运和身份主要由其独特的基因调控网络决定和维持1。细胞命运决定或维持过程出现错误均可能导致疾病发生。然而，有丝分裂作为多细胞生物生长和维持的基石，却给细胞命运或身份的跨代继承带来了巨大挑战。细胞在进入有丝分裂后，染色质高度凝集成染色体，绝大多数构成基因调控网络的元件，如转录因子和染色质重塑因子等，从染色体上剥离或降解，转录活动几乎完全停滞2-4。随着其独特基因调控网络在有丝分裂期的“分崩离析”，细胞好似进入短暂失忆状态。那么，细胞在退出有丝分裂进入分裂间期时，是如何精确、及时地重建其独特的基因调控网络的呢？关乎细胞命运或身份的“记忆”在有丝分裂期如何被精确储存，在分裂间期又如何被及时唤醒呢？
有丝分裂书签被认为是细胞跨代维持其命运记忆的一种可能策略。特定的转录因子或染色质重塑因子可以在有丝分裂期保留在高度致密的染色体上，作为书签因子特异“标记”关键命运基因以促进其转录的快速重新激活，从而确保细胞命运记忆的精确、及时传递。然而，过去几十年间相关有丝分裂书签的重要研究几乎都在体外培养的细胞中完成5-7。有丝分裂书签在如神经发育这样复杂生理条件下的生理学功能及分子调控机理仍是领域内关键的未解之谜。
2024年12月10日，生命科学联合中心、北京大学生命科学学院宋艳课题组在国际知名学术期刊 Molecular Cell上在线发表了题为“TBP bookmarks and preserves neural stem cell fate memory by orchestrating local chromatin architecture” 的最新研究成果。该研究发现在神经发育过程中，转录因子TBP通过招募染色质重塑因子EP400增加局部染色质可及性，作为有丝分裂书签保留在神经干细胞染色体上，进而维持神经干细胞的命运记忆。
图1. 书签蛋白TBP保留在果蝇神经干细胞分裂期染色体上
图2. 从发育脑中分离处于不同细胞周期的神经干细胞并进行低细胞投入量多组学分析的实验流程
图3. 有丝分裂书签TBP通过调控局部染色质结构维持神经干细胞命运记忆
北京大学生命科学学院博士研究生申钰荧（2020级）为该论文的第一作者。北大-清华生命科学联合中心、北京大学生命科学学院宋艳研究员为该论文的通讯作者。课题组博士后刘琨（已出站）、博士研究生刘婕（2022级）、叶桐桐（2024级）、赵闰祥（2024级）和已毕业的申静雯博士和张如兰博士为本文做出了重要贡献。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、生命科学联合中心和细胞增殖与分化教育部重点实验室的大力支持。
生命中心宋艳课题组综合运用多种研究手段从独特的视角研究脑发育中细胞命运决定及命运记忆维持或遗忘的分子调控机理，欢迎有志于探究细胞命运记忆传承机理的博士后或博士研究生加入。关于团队的更多介绍详见实验室网站http://yansonglab.org/。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.11.019
宋艳
北京大学生命科学学院研究员
北大-清华生命科学联合中心PI
邮箱：
yan.song@pku.edu.cn
实验室主页：
http://www.yansonglab.org
研究方向：
大脑是我们人体内最为复杂的器官。作为我们神经系统的高级中枢，人类大脑由上千亿个神经元、大致相同数量的非神经元细胞和数万亿个神经连接组成，从组装到运行都异常复杂和精妙。这些神经细胞不但数量庞大、种类繁多，还需在合适的时间和地点产生，才可能建立正确的神经连接，进而支持我们诸如思维、认知、学习、语言等高级神经活动。大脑发育异常可能导致儿童脑瘤、小脑症、自闭症等诸多神经发育疾病。深入解析神经发育的分子调控机理是防治相关神经发育疾病的基础和关键。
课题组通过将全脑亚细胞结构长时程活体动态成像技术与果蝇遗传学、小鼠遗传学、液-液相分离、细胞生物学、生物化学及多组学等手段相结合，现阶段特别感兴趣的科学问题包括：
1. 细胞命运记忆传承：脑发育过程中细胞如何在有丝分裂后及时“记住”或“遗忘”其细胞命运或身份？
2. 神经发育时程解码：神经发育的时程信号如何被及时、精确读取并转换成细胞命运决策事件，确保神经元多样性的产生和维持？
3. 专属基因表达程序：大脑作为人体最复杂的器官，其发育过程是否有其独特的基因表达程序？这个专属程序如何运行，其运行错误如何导致相关神经发育疾病的发生？
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