Cell：长期轻断食，小心发量！

随饥饿潜入夜，杀毛囊于无形

艺术插画 by 眼眼

吃，还是不吃，这是个问题。

轻断食绝非只是当下流行，更是一种古老的生活方式。北宋“美食博主”苏轼，反复横跳在吃还是不吃的困扰中。可能是岭南荔枝吃太多了，一天三百颗谁受得了，苏老师决定断食：

断酒断肉，断盐酢酱菜，凡有味物，皆断，又断粳米饭，惟食淡面一味。

后来到了海南，他干脆尝试辟谷，一种源自道家的断食养生方式。他写道：“元符二年，儋耳米贵，吾方有绝粮之忧，欲与过子共行此法。”其实也透露了生活的艰难，海南米价飞涨，和儿子苏过一起践行轻断食。

当下，轻断食变成了全球范围内的健康时尚。多项研究认为，轻断食不仅有助于减重，还可以改善代谢健康、减轻身体炎症、提升大脑注意力。但它对身体的负作用，却很少被提及。

这次，它进入张兵团队的视野，是因为一次意外。

2021年夏天，张兵实验室一位参加科研实习的同学，忘记放饲料了，让小鼠整整饿了一天。在后续的毛囊取样观察中，这只小鼠，出现了不少凋亡的毛囊干细胞。

事情变得有意思起来，“难道饥饿可以杀死毛囊干细胞？”张兵如此猜想。

这只小鼠，也让张兵想起了当下流行的轻断食，因为他自己也在践行。2020年，张兵完成了在哈佛大学5年的博士后工作，加入西湖大学，组建干细胞与再生生物学实验室。面对日渐增加的腰围，张兵决定尝试轻断食，只在一天中的8个小时进食，剩下16个小时不再吃东西。

这是最流行的轻断食方式，被称为16/8限时进食。其它常见的轻断食方式还包括隔日断食和每周两天断食等。

“如果一次禁食会杀死小鼠毛囊干细胞，那这些常见的轻断食方式会不会影响毛囊的再生和毛发生长？”张兵的推测进一步展开。

回到实验室，他们并没有放过这次意外事件，从这个猜想出发，他们着手给小鼠设计了三组不同的进食方案：正常饮食组（AL），16/8限时进食组（TRF），以及隔日禁食组(ADF)。实验开始之前，所有小鼠都被剃掉了原有的毛发。

96天之后，正常进食组的小鼠毛发恢复如初，而16/8限时进食组和隔日禁食组都只恢复了部分区域的毛发，而且显得稀稀拉拉。

三组小鼠的毛发恢复情况对照

张兵团队最初推论，间歇性禁食组的毛发再生出现问题，是不是因为这些小鼠吃的卡路里总量变少了。这是一种最符合直觉的推断。

为了精确检测小鼠的进食量和各种代谢指标，它们被放入一种叫做“代谢笼”的实验装置，看上去像是一个个太空舱。如同要开启一场漫长的星际旅行。假如小鼠也会人类语言，此时的它们也许会来上一句：

轻断食的风还是吹到了实验动物中心。

实验动物中心，代谢笼实验装置

但是，“剧情”很快反转了。

事实证明，面对吃的问题，小鼠们一点也不含糊。这些轻断食的小鼠很快学“精”了，几天后就找到了规律，在有食物的时候，它们就会比平时多吃一些。最后，代谢笼的监测数据显示，三组小鼠的食物摄取总量并无显著差异。都是出来“打工”的，干饭鼠不会让自己亏着。

“如果吃的卡路里总量是一样的，难道是跟每次的禁食时间长短有关？”猜想又更深入了一步。

张兵团队于是进一步调整禁食时间的长短。他们惊奇地发现，当把每天的禁食时间延长到21小时后，小鼠的毛发再生几乎被完全抑制了；而当把每天的禁食时间缩短成12小时后，毛发生长又恢复了正常。有趣的是，这些小鼠吃的卡路里总量，仍然没有明显改变。

原来，毛囊干细胞凋亡的严重程度，与禁食时间的长短成正相关。

“为什么长时间的断食会杀死毛囊干细胞？”接下来就需要穿越肌理，寻找表象之下的真相。而表皮下的脂肪细胞，恰恰隐藏了最重要的提示。

在荧光显微镜下，毛囊被脂肪细胞包裹，仿佛游弋在脂肪之海。随着毛囊干细胞的增殖和分化，毛囊便会潜入这片海域的深处，像树根一样扎下去。

然而，随着禁食时间的拉长，毛囊周围的真皮脂肪细胞逐渐在变小。它们像是一个个慢慢泄了气的气球，这是否和毛囊的凋亡存在联系？ 

荧光染色下的毛囊干细胞（蓝色）和脂肪（红色）

在禁食阶段，张兵团队观察到真皮脂肪的逐步脂解并释放游离脂肪酸，而毛囊干细胞也随之凋亡。

他们继续进行详细的“侦查”工作，通过RNA-seq分析等手段，他们证实禁食小鼠的毛囊干细胞经历了从利用葡萄糖到脂肪酸的代谢转变，而毛囊干细胞的凋亡和脂肪酸氧化导致的线粒体自由氧水平升高有关。

这个过程，有一个专业的概念，叫做氧化应激，是指生物体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态。

荧光染色显示，脂肪细胞随着禁食时间的拉长而慢慢脂解缩小（箭头所指部分）

原来，刚激活的毛囊干细胞抗氧化能力还比较弱，无法适应脂肪酸供能产生的自由氧。这就好像给一台只能烧汽油的发动机加了柴油。这些自由氧在细胞里大搞破坏，导致线粒体瘫痪并释放诱导毛囊干细胞凋亡的信号，最终导致毛囊再生程序的中止。

有趣的是，毛囊干细胞的邻居，表皮干细胞有更高的抗氧化能力，而它们就几乎没有没有这样的困扰。

既然问题出在过度氧化上，张兵团队于是给经历禁食的小鼠每天使用抗氧化剂，果然，毛囊干细胞的凋亡被有效阻止了，间歇性禁食的小鼠们又开始长毛了。目前，张兵团队正在利用这一研究发现，寻找促进人类毛囊再生和加快生长的新方法。

张兵在一次演讲中

但这依然没有完全回答最初的问题：禁食究竟是如何导致皮肤真皮脂肪分解的呢？

正当研究陷入山重水复，张兵团队在一次实验中意外发现，切除肾上腺的小鼠，即便经历了禁食，毛发生长并没有出现明显的抑制。这给了他们全新的启示——也许，控制真皮脂肪的分解和毛囊再生的“开关”，并不在皮肤系统内部，而是一种由神经内分泌系统参与的更复杂机制？

柳暗花明，一个由大脑“发号施令”、多器官参与的过程逐渐浮出水面。

首先，饥饿会触发机体的系统反应。1994年，瘦素（Leptin）首次被发现，这是一种由脂肪组织分泌的激素。张兵团队的研究显示，当小鼠经历饥饿时，瘦素分泌减少，导致下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的激活，由肾上腺向血液中释放皮质醇和肾上腺素，这些激素进入皮肤，“指挥”真皮脂肪细胞进行分解，释放出游离的脂肪酸。相比葡萄糖，脂肪酸是一种更高效的能量供给方式。

面对饥饿，脂肪细胞并没有“自作主张”，他们“上报”给了中枢神经。

而在毛囊这边，它们的再生由毛囊内部的干细胞驱动，这些毛囊干细胞的激活使毛囊进入生长期，从而促进毛发的生长。张兵团队发现，恰恰是刚激活的毛囊干细胞“受不了”脂肪酸代谢。

当真皮脂肪细胞分解释放了大量的游离脂肪酸，它们开始围绕在毛囊干细胞周围，迫使其转向脂肪酸氧化代谢。然而，脂肪酸氧化代谢直接导致了激活的毛囊干细胞的凋亡。于是，毛囊的再生活动被按下了暂停键。

脂肪（淡黄色部分）分解后释放大量游离脂肪酸，刚苏醒的毛囊干细胞（淡绿色部分）开始凋亡，间歇性禁食让这个过程循环往复

“不幸”的是，当小鼠再次进食，静息的毛囊会被再次激活，然后又在下一轮的禁食中凋亡。因此，处于长期间歇性禁食的小鼠，其毛囊干细胞从静息状态不断转向激活状态，而刚激活的毛囊干细胞在禁食中又因为氧化应激而消亡。长期反复的禁食状态，久而久之，就过度地消耗了毛囊干细胞。

静息状态的毛囊干细胞就好像是“本钱”。原本，毛囊干细胞在复制时，会复制出一些同样的干细胞，相当于留给“本钱”的部分。但长期反复的调动毛囊干细胞，又让其凋亡，久而久之“本钱”就耗光了。

一个由大脑“发号施令”、多器官参与的过程逐渐浮出水面

当这一生物学机制逐步明确，张兵团队与郑钜圣团队合作，在校内展开了人群试验。志愿者需要保持间歇性禁食，并在后脑勺剃除一平方厘米的头发，用来观察毛发恢复情况。

这算是为科学献出了宝贵的一平方厘米。

人群实验同样表明，间歇性禁食导致毛发生长速度明显下降，只是相比小鼠实验而言程度较轻。此外，对人毛囊干细胞和毛囊的体外培养结果也显示，对游离脂肪酸的利用会导致其自由氧的升高和细胞凋亡。

西湖大学博士研究生陈晗（右）、刘超（左）和崔诗遥（中）为本次研究的共同第一作者

“事故”破案了，“故事”还在继续。

“如果从演化的视角来看，对人类的祖先而言，也许吃饱是偶然，饥饿才是常态。”张兵说。面对饥一顿饱一顿的现实，生命体做出了精细化的应对策略，即使是同在皮肤组织中，表皮干细胞和毛囊干细胞也有着各不相同的生存之道。

“间歇性禁食，似乎触发了一种古老的刹车机制。“张兵说，“用于暂停身体一些组织器官的再生活动，以适应食物供应的波动。”

对很多现代人类而言，饥饿早已不再成为一个问题，但几百万年自然选择的印记仍然刻在我们这副跟远古人一般无二的身体里。轻断食触发了身体内一系列复杂的适应机制，涉及神经系统、内分泌系统，脂肪组织、以及各类干细胞的命运决定。

在这个复杂的适应过程中，毛囊的再生和毛发的生长，不小心变成了“牺牲品”。 

看来，生命也不一定在于折腾，至少对长头发这件事来说。