肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中肺腺癌（LUAD）是最常见的组织学类型，占所有病例的40%。LUAD的特征是存在大量的基因突变，包括已知驱动基因如EGFR和KRAS以及许多未明确基因的突变。然而，LUAD高频基因突变的分子机制仍不清楚。染色质不稳定性（CIN）是肿瘤发生的主要内在驱动力。在细胞周期的各个阶段及DNA模板化过程中，染色质结构的完整性对于维持基因组稳定性至关重要。目前染色质功能稳定性相关的研究主要集中在组蛋白的翻译后修饰（PTMs）、组蛋白变体、核小体内部和之间的相互作用以及ATP依赖的染色质重塑等方面，而组蛋白供应不足的影响很少受到关注。有证据表明，组蛋白供应不足可能会显著导致染色质的不稳定性，这就引出了一个关键的科学问题：组蛋白水平不足是否导致了高频基因突变并直接介导 LUAD发生及肿瘤异质性？
组蛋白水平不足与衰老和多种癌症密切相关。有研究表明，组蛋白水平在老年人中和肿瘤病人中均下降，暗示着为什么癌症多发生于老年的机制。长期的组蛋白缺乏会损害DNA复制叉的进程及新合成DNA上的核小体占据，导致染色质松弛、染色体不稳定性及DNA损伤，最终引发基因组不稳定性和肿瘤发生。复制依赖型（RD）组蛋白mRNA有保守的茎环结构特征，只在S期大量表达，并在S期结束或DNA合成抑制时通过保守的途径快速降解，以防止细胞毒性。UPF1是这一组蛋白mRNA降解（HMD）途径的关键调控因子，其磷酸化对于启动包括HMD和无义介导的mRNA降解（NMD）在内的多个RNA降解过程至关重要。然而，在生理条件下，UPF1的磷酸化如何被调控以激活HMD的机制仍不明确。
2024年12月13日，上海交通大学医学院余健秀教授领导的研究团队在 Cell Death and Differentiation 在线发表题为 “Loss of Fbxo45 in AT2 cells leads to insufficient histone supply and initiates lung adenocarcinoma” 的文章。该研究以肺泡上皮2型细胞（AT2）Fbxo45条件性敲除小鼠为研究模型，揭示组蛋白水平下降引发基因组不稳定性及肺腺癌发生的机制。
