GLP-1 RA再“出圈”！
在当今健康领域，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）无疑是最炙手可热的话题之一。这种原本用于治疗2型糖尿病（T2DM）的药物，因显著的减重效果而被大众熟知，个别药物甚至被坊间称为“减肥针”。而近期的一项重磅研究又为GLP-1 RA增添了浓墨重彩的一笔——它可能有助于降低痴呆风险。
这项发表于《柳叶刀》（The Lancet）旗下eClinicalMedicine杂志的首次大规模真实世界研究，纳入了超过8.8万名老年T2DM患者，经过平均4.3年的随访发现，接受GLP-1 RA治疗的老年T2DM患者，其痴呆风险显著降低：
虽然GLP-1RA交出了漂亮的“成绩单”，但研究人员提醒，观察性研究不足以确定因果关系，研究结果需更多临床试验来予以验证，但GLP-1 RA表现出的预防潜力，仍然为痴呆症的管理提供了新的思路。
GLP-1 RA通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌以及延缓胃排空速度，能够有效降低血糖水平。
除外显著的降糖作用，GLP-1 RA还通过调节食欲中枢，减少食物摄入，从而帮助人们减轻体重。
近年来，部分GLP-1 RA的减重适应证已在国内外获批。凭借明确的减重效果，GLP-1 RA也迅速走红，成为了减肥领域的“新宠”。
全球人口老龄化的加速使得痴呆症的发病率显著上升，给患者及其家庭带来了沉重的经济和精神负担，尤其T2DM患者，罹患痴呆症的风险较普通人群高出约1.7倍。
既往研究显示，GLP-1 RA可能对认知功能有保护作用，但这些研究多为随机对照试验（RCT）的次要分析或样本量较小的研究。
对于GLP-1 RA、DPP-4抑制剂和磺脲类药物在痴呆风险上的比较效果，尤其是在真实世界中的长期效果，目前证据十分有限。
为此，科研人员开展了一项涉及超过8.8万名65岁及以上老年T2DM患者的大规模研究，通过长期跟踪记录他们的用药情况和健康结果。比较了三种糖尿病治疗药物：GLP-1RA、DPP-4抑制剂和磺酰脲类药物。通过倾向评分平衡各组之间的基线特征后，研究团队分析了每种药物对痴呆发病风险的影响。
在平均4.3年的随访期间，共记录了4607例痴呆病例，其中GLP-1RA使用者的发病率为每6.7例/1000人年，DPP-4抑制剂使用者为11.8例/1000人年，磺酰脲类药物使用者为13.7例/1000人年。分析显示，与磺酰脲类药物相比，GLP-1RA使用者的痴呆风险降低了30%（HR 0.69，95%CI 0.60–0.79，p<0.0001）；与DPP-4抑制剂相比，痴呆风险降低了23%（HR 0.77，95%CI 0.68–0.88，p<0.0001）。
即使在考虑了年龄、性别、社会经济因素、健康状况和既往用药情况等多种混杂因素后，这些结果依然具有统计学意义。此外，研究还进行了多种敏感性分析，包括延长洗脱期、排除脑血管疾病患者等，结果均与主分析一致。
图1 GLP-1RA、DPP-4抑制剂和磺脲类药物组发生痴呆的加权累积风险
GLP-1RA与痴呆风险降低之间的关联机制尚未完全明确，可能涉及多种潜在的生理和代谢途径。2023年，Monney M等对此进行了讨论。
1. 神经保护作用
➤抗氧化作用：GLP-1RA可以减少氧化应激，保护神经细胞免受自由基的损伤。
➤抗炎作用：这些药物能够抑制神经炎症，减少炎症因子的释放，从而保护神经细胞。
➤促进神经再生：GLP-1RA可以促进神经生长因子的表达，增强神经再生和修复能力。
2. 改善脑血流
➤血管扩张：GLP-1RA可以扩张脑血管，增加脑血流量，从而改善大脑的氧气和营养供应。
➤心血管保护：这些药物还具有心血管保护作用，减少心血管疾病的发生，间接改善脑血流。
3. 血糖控制和代谢改善
➤血糖控制：GLP-1RA能够有效降低血糖水平，减少高血糖对大脑的损伤。
➤代谢改善：这些药物还可以改善胰岛素抵抗，优化代谢状况，从而对大脑健康产生积极影响。
4. 直接作用于大脑
➤GLP-1受体激活：在大脑中，GLP-1RA可以激活GLP-1受体，调节多种神经生理过程，如神经传递、突触可塑性等。
➤改善认知功能：可能通过调节神经递质的释放，改善认知功能，延缓痴呆的进展。
5. 体重减轻
➤减轻肥胖相关风险：肥胖是认知功能下降和痴呆的危险因素之一。通过减轻体重，GLP-1RA可以降低肥胖相关的炎症和代谢紊乱。
➤改善心血管健康：体重减轻还可以改善心血管健康，进一步降低痴呆风险。
6. 心血管保护作用
➤减少心血管事件：这些药物可以降低心血管疾病的发生率，减少心肌梗死、中风等事件。
➤改善脑血流：心血管健康改善可以间接改善脑血流，减少缺血性损伤。
7. 其他潜在机制
➤调节肠道菌群：GLP-1RA可能通过调节肠道菌群，改善肠道健康，进而对大脑健康产生积极影响。
综上所述，本项研究首次在大规模真实世界数据中比较了GLP-1RA、DPP-4抑制剂和磺酰脲类药物对老年T2DM患者痴呆风险的影响，GLP-1RA表现出了显著降低痴呆风险的潜力。随着人口老龄化的加剧和痴呆症发病率的上升，这一发现可能对改善老年糖尿病患者的生活质量具有重要意义，不过，仍需更多的临床试验来验证其效果和安全性。
参考文献
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