糖尿病相关慢性肾脏病（CKD）已成为我国CKD首位住院病因及终末期肾病（ESRD）的主要原因1，严重影响患者的生活质量和预期寿命，临床亟需进一步优化管理策略。非奈利酮是全球首个新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），2023年首次被纳入国家医保目录，为患者提供了质优经济的治疗选择。
近日，新版国家医保目录正式执行，非奈利酮成功续约并再次降价，为我国更多2型糖尿病（T2DM）相关CKD患者带来福音。本期医脉通特别邀请宁波大学附属第一医院励丽教授、南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）张梅教授和浙江中医药大学附属第一医院倪海祥教授，围绕T2DM相关CKD管理策略的优化以及非奈利酮的临床应用价值分享真知灼见。
流行病学数据显示，我国T2DM相关CKD患者人数高达3180万，防控形势严峻2。然而，最新数据显示患者的疾病知晓率及筛查率仅为27%和55%，且内分泌科就诊的T2DM相关CKD患者中，80%处于CKD1-2期，约73%伴有微量白蛋白尿3。既往研究显示，尿白蛋白的出现即提示T2DM相关CKD患者已具有显著的心血管及CKD进展风险4,5。励丽教授强调，T2DM相关CKD发病隐匿，早期可能无明显症状，但一般确诊时肾单位损失已超过50%6，患者已发生实质性的靶器官损伤。因此，临床应重视疾病的定期筛查工作，并在尽早诊断的同时，针对早期患者及早进行管理，以改善患者预后。
既往研究表明，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）升高与肾损伤及心血管事件风险增加密切相关7,8，加强UACR管理，可助力疾病管理关口前移。《慢性肾脏病早期筛查、诊断及防治指南（2022年版）》建议以UACR为早期抓手，“见微知危”，当UACR≥30 mg/g时已经代表着肾心进展风险的显著提升，犹如“肾心管理的警报线”，此时应积极干预；对于UACR≥300 mg/g的患者，建议UACR降低≥30%，以延缓CKD进展，并长期维持治疗9。目前，新型nsMRA非奈利酮已被证实可有效管理蛋白尿，并改善肾心预后，为临床T2DM相关CKD管理带来更多选择。T2DM相关CKD并发症多，除积极应用治疗疗效佳的新型治疗药物外，临床还应高度重视通过多科室协作，切实延缓疾病进展，提高患者生存质量。
张梅教授指出，从病理生理机制来看，T2DM患者CKD的发生发展主要由三大因素共同驱动，包括血流动力学因素（血压和/或肾小球内压升高）、代谢因素（血糖控制差）以及炎症/纤维化因素。其中，炎症纤维化在T2DM相关CKD早期病理进展中即有所参与，并贯穿疾病发生发展全程10-15。因此，抗炎、抗纤维化可作为T2DM相关CKD的重要治疗靶点，并在疾病早期阶段即发挥治疗作用。
新一代nsMRA非奈利酮具有独特的非甾体大块状结构，与盐皮质激素受体（MR）结合位点更多，可全面阻断MR过度活化，发挥抗炎、抗纤维化及心肾保护作用。目前，已有多项研究证实，非奈利酮可有效降低早期T2DM相关CKD患者蛋白尿，改善远期肾心获益。
FIGARO-DKD研究纳入了7437例T2DM相关CKD 1-2期成人患者，在常规治疗的基础上，以1∶1比例随机接受非奈利酮（10、20 mg/d）或安慰剂治疗。结果显示，非奈利酮可显著降低主要心血管复合终点风险13%，降低肾脏复合终点风险23%，降低UACR水平达32%（图1）16,17。
图1. 非奈利酮可显著降低早期T2DM相关CKD患者心肾风险，并有效降低白蛋白尿
此外，FIGARO-DKD研究微量白蛋白尿亚组分析结果表明，非奈利酮可降低CKD 1-2期伴微量白蛋白尿（UACR 30-300g/mg）患者心血管复合结局终点风险13%，并显著延缓慢性估计肾小球滤过率（eGFR）下降，降低白蛋白尿进展风险（图2）17。
图2. 非奈利酮可延缓早期T2DM相关CKD伴微量白蛋白尿患者心肾进展，降低白蛋白尿
自2022年在我国获批上市至今，非奈利酮的循证医学证据不断丰富，目前已被众多权威指南一致推荐作为改善T2DM相关CKD患者肾心结局的优选治疗药物。最新发布的《中国糖尿病防治指南（2024版）》（下文简称“CDS指南”）明确指出，对于UACR>30 mg/g且eGFR≥25 mL/min/1.73m2的T2DM相关CKD患者，在足量血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）类药物基础上使用非奈利酮能显著降低肾脏复合终点事件及心血管疾病风险；建议在UACR>30 mg/g且eGFR≥25 mL/min/1.73m2及血钾≤5.0 mmol/L的T2DM相关CKD患者中使用非奈利酮18。
倪海祥教授指出，CDS指南是我国糖尿病领域的“风向标”，为糖尿病相关CKD的治疗带来权威指引。CDS指南对非奈利酮予以A级推荐，充分体现了专家组对于该药物的广泛认可。临床应对符合适应症的患者，尽早启动非奈利酮治疗，以优化治疗效果。此外，非奈利酮成功续约新版国家医保目录，能够让临床医生尽早为患者制定可及性高、为肾心提供双重保护的治疗方案，从临床价值和成本效益来说，对医生和患者都具有重要意义。
T2DM相关CKD早期疾病进展风险高，尿白蛋白的出现即提示早期T2DM相关CKD患者心肾风险显著增加，需尽早管理。多项研究数据已证实，非奈利酮可用于早期T2DM相关CKD治疗，且越早启用获益越大。随着新版国家医保目录的落地执行，非奈利酮可及性进一步提高，有利于帮助更多患者尽早从该创新治疗方案中获益。
励丽 教授
主任医师（专技二级） 博士生导师 宁波大学附属第一医院 内分泌科主任
宁波市医学品牌学科内分泌学学科负责人
中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员
中国学生营养与健康促进会肥胖防控分会副主任委员
浙江省医师协会内分泌代谢医师分会副会长
浙江省营养学会肥胖防治专业委员会副主任委员
宁波市老年医学会糖尿病代谢分会主任委员
宁波市医学会内分泌分会副主任委员
在JCEM、BMJ open、Endocr Connect等杂志发表 SCI 论⽂40余篇，国内核⼼期刊论⽂30 余篇，各型学术年会收录⽂章数篇，（副）主编糖尿病、肥胖相关书籍7本。参与各级各类课题 15 项
张梅 教授
教授，主任医师，博士生导师 南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）内分泌科行政副主任
中华医学会糖尿病学分会1型糖尿病学组 委员
中华医学会糖尿病学分会胰岛调控与再生学组 委员
江苏省医学会糖尿病学分会 副主任委员
南京医学会内分泌学分会 副主任委员
南京糖尿病并发症研究会1型糖尿病分会 主任委员
临床：1型糖尿病及其并发症的诊治和管理；
科研：1型糖尿病自身免疫机制研究和胰岛移植研究。先后主持国家自然科学基金面上项目5项，江苏省重点研发项目1项及省市级课题6项等科研项目。表论著60余篇，其中SCI论文40余篇,包括Diabetes Care, JCEM, JI, Diabetes Res. Clin. Pract.等权威期刊。获得授权国家发明专利4项
倪海祥 教授
浙江中医药大学附属第一医院内分泌科主任，主任医师 中国中西医结合学会内分泌专业委员会常务委员
浙江省中西医结合学会糖尿病专业委员会主任委员
浙江省医学会内分泌专业委员会副主任委员
浙江省医师协会内分泌代谢科医师分会副会长
浙江省“新世纪151人才工程”培养人才
参考文献
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