2025年2月4日，天津医科大学朱宪彝纪念医院陈莉明教授团队在Nature Communications杂志上发表“Endothelial AGGF1 promotes retinal angiogenesis by coordinating TNFSF12/FN14 signalling”论文，发现血管内皮细胞AGGF1缺失可通过TNFSF12/FN14抑制细胞周期通路，减少视网膜病理性血管新生。靶向AGGF1治疗为缺血性视网膜血管疾病的治疗提供新的策略。
天津医科大学朱宪彝纪念医院陈莉明教授、孙蓓研究员是本文通讯作者，天津医科大学朱宪彝纪念医院程颖医生和博士研究生张曼是本文共同第一作者。
含有G结构域和FHA结构域的血管生成因子1（angiogenic factor 1 with a G patch and FHA domain，AGGF1）是一种新型的血管生成因子，在血管生成和血管发育中起关键作用。最初发现其基因突变导致罕见的遗传性血管疾病Klippel Trenaunay 综合征（KTS）。KTS的主要特征是静脉曲张和毛细血管畸形，其发病机制与过度血管生成和AGGF1表达有关。先前研究表明，AGGF1在内皮细胞中高度表达，并表现出与VEGF相似的功能，可促进内皮细胞增殖、迁移和血管生成。此外，AGGF1在胃癌、肝细胞癌和结直肠癌的肿瘤组织中高度表达，并且能够调节肿瘤血管生成。然而，AGGF1 在缺血性视网膜病变中的作用仍不清楚。
首先，研究者发现2型糖尿病小鼠模型（db/db小鼠模型）的视网膜组织、氧诱导视网膜病变小鼠模型（OIR小鼠模型）的视网膜组织和糖尿病患者房水和玻璃体液AGGF1表达显著上调，且上调的AGGF1主要富集在血管内皮细胞中。为了明确内皮细胞AGGF1在视网膜病理性血管新生中的具体作用，研究者构建了内皮细胞AGGF1条件性敲除小鼠（Cdh5-CreAgg1fl/fl），发现该小鼠可减轻OIR小鼠视网膜病理性血管新生和无血管灌注。这些结果提示，AGGF1参与视网膜缺血性血管疾病的发生发展。
接着，研究者体外培养人视网膜微血管内皮细胞（HRMECs），发现AGGF1敲减可显著下调细胞周期通路，抑制细胞周期蛋白CyclinA2、CyclinD1和CDK1的表达。
随后进一步探究了AGGF1调控细胞周期通路的具体分子机制。发现AGGF1通过与肿瘤坏死因子超家族成员12（TNFSF12）相互作用，促进其与成纤维细胞生长因子诱导型14（FN14）的结合，进而激活下游信号通路，促进血管生成。通过免疫共沉淀（Co-IP）实验，验证了AGGF1与TNFSF12之间的高亲和力结合。此外，TNFSF12在OIR模型的新生血管阶段表达增加，并且在高糖处理的HRMECs中，TNFSF12的敲减显著降低细胞周期蛋白的表达和细胞的增殖。由此可见，AGGF1通过TNFSF12/FN14信号通路调节细胞周期，促进病理性血管生成。
那么AGGF1是否可以作为视网膜缺血性血管疾病的治疗靶点呢？
陈莉明教授团队通过玻璃体腔注射抗AGGF1抗体，原位阻断AGGF1并评估其治疗效果。通过玻璃体腔注射抗AGGF1抗体可以有效抑制OIR模型中的病理性新生血管形成，并且与抗TNFSF12或抗VEGF治疗具有协同作用。实验结果显示，与注射对照抗体的小鼠相比，注射抗AGGF1抗体的OIR小鼠的无血管灌注区和新生血管丛面积显著减少。此外，同时注射抗TNFSF12抗体和抗VEGF抗体可以进一步增强治疗效果。抗AGGF1治疗不仅可以直接抑制视网膜病理性新生血管生成，还可以通过协同作用增强治疗效果。
最后，研究者在体内和体外观察钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）对视网膜的影响。发现SGLT2i给药后AGGF1表达明显降低，并抑制细胞周期通路的激活，提示SGLT2i通过抑制AGGF1信号通路实现了治疗效果，意味着AGGF1耗竭可能是预防缺血性视网膜血管病变进展的一种有前途的治疗选择。
总之，该研究揭示了内皮AGGF1依赖性视网膜病理性新生血管形成的潜在机制，靶向AGGF1治疗为缺血性视网膜病变提供新的治疗思路。
参考文献
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