【兴证医药】全球创新药资讯周度汇总（2024.01.29-02.04）

1. 知名医药行业媒体Fierce pharma发布2024年最受期待的十大新药上市

2. Kura Oncology公布Ziftomenib联合治疗急性髓系白血病的初步临床数据，一线新患完全缓解率为100%

3. 福泰制药宣布非阿片类VX-548 III期治疗急性疼痛取得积极成果

4. Kyverna Therapeutics确定IPO价格范围，计划筹集1.8亿美金用于自身免疫CAR-T临床试验

5. FDA接受T细胞疗法afami-cel生物制品许可申请并将优先审查其在晚期滑膜肉瘤中的使用

更多资讯详情：

1.知名医药行业媒体Fierce pharma发布2024年最受期待的十大新药上市

近日，知名医药行业媒体Fierce pharma每年初会根据Evaluate的年度报告来评估未来一年最有潜力的新药。通常情况下，受到关注的是大型的制药和生物技术公司，而2024年，最受期待的药物来自一家许多人并不了解的生物技术公司Karuna Therapeutics，该公司的药物并非针对传统疾病如肥胖症或癌症，而其重要管线产品KarXT适用于缺乏有效治疗和较少受到关注的精神分裂症。2023年末，百时美施贵宝以140亿美元收购Karuna。排名第二的药物经常在Evaluate的年度报告中被提及，即由礼来（Eli Lilly）开发的用于治疗阿尔茨海默症的药物——Donanemab，该药物经历了漫长而曲折的获批过程。第三个最受期待的药物Resmetirom来自另一家小型生物技术公司Madrigal Pharmaceuticals。Resmetirom用于治疗非酒精性脂肪性肝病NASH——一种通常由肥胖引起、可能导致肝病和衰竭的疾病，该药物长期以来一直被预测为生物制药行业的主要收入来源。下面是2024年最受期待的十大新药上市的名单：

(1). KarXT

公司：Karuna Therapeutics

适应症：精神分裂症

靶点：M1/4毒蕈碱受体

2028年预估销售额：28亿美元

(2). Donanemab

公司：Eli Lilly

适应症：阿尔茨海默病

靶点：pGlu3-Aβ

2028年预估销售额：22亿美元

(3). Resmetirom

公司：Madrigal Pharmaceuticals

适应症：非酒精性脂肪肝病

靶点：THR-β激动剂

2028年预估销售额：21亿美元

(4). Sotatercept

公司：Merck & Co.

适应症：肺动脉高压（PAH）

靶点：ACVR2A

2028年预估销售额：20亿美元

(5). Datopotamab deruxtecan

公司：Daiichi Sankyo/AstraZeneca

适应症：肺癌和乳腺癌

靶点：TROP-2

2028年预估销售额：18亿美元

(6). Acoramidis

公司：BridgeBio Pharma

适应症：ATTR心肌病

靶点：TTR

2028年预估销售额：10亿美元

(7). mRNA-1345

公司：Moderna

适应症：RSV疫苗

靶点：RSV fusion

2028年预估销售额：9.13亿美元

(8). Anktiva

公司：ImmunityBio

适应症：非肌层侵袭性膀胱癌

靶点：IL-15超激动剂

2028年预估销售额：8.78亿美元

(9). Ensifentrine

公司：Verona Pharma

适应症：慢性阻塞性肺病（COPD）的维持治疗

靶点：PDE3/4

2028年预估销售额：7.84亿美元

(10). Imetelstat

公司：Geron

适应症：低风险骨髓增生异常综合症

靶点：telomerase抑制剂，小核酸

2028年预估销售额：7.37亿美元

2. Kura Oncology公布Ziftomenib联合治疗急性髓系白血病的初步临床数据，一线新患完全缓解率达100%

2024年1月30日，致力于研发癌症治疗精准药物的生物制药公司Kura Oncology，报告了该公司KOMET-007项目中首批20名患者的初步临床数据，该项目是该公司强效选择性menin抑制剂Ziftomenib的1期剂量递增试验，通过结合包括阿糖胞苷/达柔比星（7+3）和维奈托克/阿扎胞苷（ven/aza）的标准治疗，Ziftomenib可用于治疗NPM1突变（NPM1-m）和KMT2A重排（KMT2A-r）的急性髓系白血病（AML）患者。

首批20名患者于2023年7月至2023年11月期间入组KOMET-007，其中包括五名新诊断的NPM1-m或KMT2A-r AML的高风险患者和15名难治/复发（R/R）NPM1-m或KMT2A-r AML患者。在200毫克Ziftomenib的持续日常剂量中，患者耐受良好，安全性与患者基础疾病和骨架治疗的特征一致。未报告任何分化综合症事件，未观察到限制剂毒性、QTc延长的证据、药物相互作用或骨髓抑制。

截至2024年1月11日，所有接受Ziftomenib和7+3治疗的新诊断患者均达到完全缓解（CR）并完全恢复计数，CR率为100%（5/5），包括4名NPM1-m AML患者和1名KMT2A-r AML患者。接受Ziftomenib和ven/aza治疗的R/R患者的总体反应率（ORR）为53%（8/15）。在所有接受Ziftomenib和ven/aza治疗的患者中，40%（6/15）曾接受menin抑制剂治疗。menin抑制剂未接受治疗的患者中，CR/CRh2率为56%（5/9），其中包括NPM1-m AML患者60%（3/5）和KMT2A-r AML患者50%（2/4）。接受过venetoclax治疗的患者的ORR为40%（4/10），其中包括NPM1-m AML患者60%（3/5）。直至数据截止日，80%（16/20）的患者仍在试验中，其中包括100%（11/11）的NPM1-m患者。

Ziftomenib 200毫克剂量已在R/R ven/aza队列中得到批准，400毫克剂量的招募仍在进行中。确定推荐的2期剂量后，Kura计划在NPM1-m新诊断患者（无不良风险）或KMT2A-r AML中，与ven/aza联合进行1b期剂量验证/扩大试验。

(图片：Ziftomenib化学结构示意)

Ziftomenib是一种新型的口服研究性药物，旨在治疗具有高度未满足需求的遗传定义AML患者。在临床前模型中，Ziftomenib抑制了KMT2A/MLL蛋白复合物，并在AML的遗传定义的临床前模型中对HOXA9/MEIS1表达产生下游效应，并表现出强大的抗白血病活性。ZIFTOMENIB已获得美国食品药品监督管理局（FDA）对AML治疗的孤儿药物认定。

“鉴于Ziftomenib针对AML核心基础突变，涵盖了高达50%的AML病例，我们对其在治疗全疾病过程中转化治疗结果的潜力感到鼓舞。”Kura Oncology总裁兼首席执行官Troy Wilson博士，“我们预计将在本年度中旬完成ZIFTOMENIB在R/R NPM1-m AML患者中的2期注册导向性试验KOMET-001的全部85名患者招募。在最近宣布的融资方案下，我们的财务状况依然强劲，现金流预计将支持至2027年，这使我们能够积极投资于研究、开发和前期商业活动，以最大化Ziftomenib和其他管线资产的价值。”

3.福泰制药宣布非阿片类VX-548 III期项目治疗中度至重度急性疼痛取得积极成果

福泰制药近日宣布其选择性NaV1.8抑制剂VX-548在治疗中度至重度急性疼痛中的III期项目取得了积极的结果。III期项目包括两项随机、双盲、安慰剂对照的关键试验，一项在腹壁整形术之后进行，另一项在囊炎切除术之后进行，以及一项单臂安全性和有效性研究，该研究招募了患有多种手术和非手术疼痛症状的患者。

在腹壁整形术或囊炎切除术后使用VX-548治疗导致时间加权疼痛强度差异从0到48小时的主要终点（SPID48）在两项研究中均显著优于安慰剂，且在数值疼痛评分量表（NPRS）上在48小时时相较于基线有临床意义的减轻（腹壁整形术后VX-548和安慰剂之间的SPID48的LS均差 = 48.4；囊炎切除术后VX-548和安慰剂之间的SPID48的LS均差 = 29.3）。对于第一个关键次要终点，Vertex测试了VX-548在腹壁整形术或囊炎切除术后SPID48上是否优于阿片类镇痛药物氢可酮/对乙酰氨基酚（HB/APAP）。两项试验均未达到这一关键次要终点（腹壁整形术后VX-548和HB/APAP之间的LS均差 = 6.6；囊炎切除术后VX-548和HB/APAP之间的LS均差= -20.2）。

(图片来源：Vertex Announces Positive Results From the VX-548 Phase 3 Program for the Treatment of Moderate-to-Severe Acute Pain, Vertex)

两项试验中的第二个关键次要终点是定义为与安慰剂相比基线疼痛评分减少≥2点的有意义疼痛缓解的时间。VX-548在腹壁整形术和囊炎切除术中均比安慰剂更快地达到有意义的疼痛缓解（两项研究中安慰剂的有意义疼痛缓解的中位时间均为8小时，而VX-548在腹壁整形术和囊炎切除术中分别为2小时和4小时，分别为P<0.0001和0.0016）。两项试验中的其他次要终点与主要终点基本一致。

第3期单臂安全性和有效性研究在多种手术和非手术急性疼痛症状中评估了VX-548的治疗效果，展示出良好的安全性和耐受性，以及在治疗结束时通过患者总体评估（PGA）衡量的有效性（83.2%的患者将VX-548评为在治疗疼痛方面表现良好、非常好或优秀）。

VX-548在全部2项III期研究中是安全且耐受良好的。大多数不良事件（AEs）均为轻度至中度，并且与VX-548无关的严重不良事件（SAEs）没有发生。总体而言，在两项随机对照试验中的AEs与术后环境一致。在VX-548组中，AEs的发生率低于安慰剂（腹壁整形术后VX-548组和安慰剂组的任何AEs患者分别为50.0%和56.3%，囊炎切除术后分别为31.0%和35.2%）。

(图片：VX-548化学结构式)

“我们对VX-548关键项目的结果感到非常满意，这展示了在多种急性疼痛症状和环境中，其在疗效和安全性方面具有引人注目和一致的组合。”Vertex首席执行官兼总裁Reshma Kewalramani博士表示，“凭借FDA突破性和快速通道设计ations的支持，我们正紧急合作，提交VX-548的新药申请，并将这种非阿片类药物引入美国每年数百万患急性疼痛患者。”

4. Kyverna Therapeutics确定IPO价格范围，计划筹集1.8亿美金用于自身免疫CAR-T临床试验

自身免疫细胞疗法生物技术公司Kyverna Therapeutics于2月1日设定了一项募股计划，募资约1.8亿美元，为2024年下一轮主要IPO奠定了基础。Kyverna于去年9月末现金及等值物合计为2300万美元，计划利用预期IPO募得的1.5亿美元资金推动候选药物KYV-101进行一系列广泛试验。

KYV-101是一种自体的、完全人源的CD19 CAR-T细胞产品候选药物，用于治疗B细胞驱动的自身免疫性疾病。KYV-101中的CAR由美国国立卫生研究院（NIH）设计，旨在提高耐受性，并在20名肿瘤患者的第一阶段试验中进行了测试，试验结果由NIH在Nature Medicin杂志上发表。

本次募集所得资金将使Kyverna能够完成狼疮性肾炎试验的患者招募，该试验于2021年7月首次向患者给药，并在德国于2023年11月启动的类似研究中继续招募参与者。现在，Kyverna已经筹备IPO，该公司计划以每股17至19美元的价格出售超过1100万股。如果Kyverna达到价格范围的中点，该IPO将筹集约1.82亿美元，B轮投资者将以每股1.87美元的价格投资该公司。

总部位于加利福尼亚的Kyverna先前曾从Kite Pharma创始人Arie Belldegrun博士设立的VC集团Vida Ventures以及Gilead Sciences获得投资，此举是为了达到IPO提交的目标。利用包括一轮1.45亿美元的B轮融资，该公司将自身免疫CD19导向的CAR-T疗法推进到多个适应症的临床阶段。

(CD19 CAR-T示意图，图片来源：CD19-targeted chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia, Blood (2015) 125 (26): 4017–4023.)

5.FDA接受Afami-cel生物制品许可申请并将优先审查其在晚期滑膜肉瘤管理中的使用

2024年1月31日，Adaptimmune Therapeutics宣布美国FDA接受afamitresgene autoleucel（afami-cel）生物制品许可申请（BLA）并进行优先审查，该申请涉及调查性T细胞疗法afami-cel在晚期滑膜肉瘤管理中的使用，审批的PDUFA日期为2024年8月4日。

Afami-cel是一种工程化的T细胞受体（TCR）疗法，针对MAGE A4癌症靶点，设计为晚期滑膜肉瘤的单药治疗。本次BLA的数据来自II阶段SPEARHEAD-1试验（NCT04044768），该试验评估了afami-cel在晚期滑膜肉瘤或黏液/圆细胞脂肪肉瘤患者中的安全性，耐受性和有效性。根据2023年结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会上呈现的研究结果，afami-cel在重度预处理的晚期转移性滑膜肉瘤患者中产生了约39%的总体反应率（ORR），约12个月的反应持续时间（DOR）。此外，中位总体生存期（OS）约为17个月，对于有反应的患者，预估2年生存率为70%。SPEARHEAD-1试验中afami-cel的安全性与该制剂先前的报告一致。细胞因子释放综合症和可逆性造血毒性是最常见的不良反应。

“FDA对BLA的接受使我们离重新定义滑膜肉瘤患者治疗的目标更近了一步，”Adaptimmune首席执行官Adrian Rawcliffe表示，“如果获得批准，我们将有能力和资本推出afami-cel，这是市场上首个用于实体肿瘤癌的工程T细胞疗法。”