柳叶刀临床研究基本概念 | 第10章 提升随机试验中的受试者招募

一、问题的普遍性

• 招募不足的原因

• 研究设计复杂：RCT 往往涉及复杂的随机化、盲法、数据收集和分析过程，增加了招募的难度。例如，一些试验可能需要受试者接受多次随访和检查，或需要进行侵入性操作，这可能会降低潜在参与者的兴趣。
• 入组标准严格：为了保证研究结果的科学性和可靠性，RCT 往往设定严格的入组标准，例如年龄、性别、病情、合并症等因素，导致潜在参与者数量减少。例如，一些试验可能只招募特定年龄段的受试者，或只招募没有合并症的受试者。
• 受试者缺乏动力：受试者可能对参与试验缺乏兴趣或动力，例如担心治疗风险、时间成本、隐私问题、补偿不足等。例如，一些患者可能担心新疗法的安全性或有效性，或担心参与试验会占用太多时间。
• 信息获取渠道有限：潜在参与者可能难以获取关于试验的信息，例如不知道试验的存在、不了解试验的目的和流程、不知道如何报名参加试验等。例如，一些患者可能不知道如何在网上查找临床试验信息，或不知道如何联系研究团队。
• 研究团队缺乏经验：研究团队可能缺乏招募经验，导致招募策略和方法不当，例如招募材料不够吸引人、招募渠道不够广泛、招募人员缺乏培训等。例如，一些研究团队可能没有制定有效的招募计划，或没有建立良好的沟通渠道。

• 招募不足的后果

• 放弃试验：招募困难可能导致试验无法进行，浪费资源，并使患者错过新的治疗机会。例如，一些试验可能因为招募不到足够的受试者而被迫提前终止，导致研究无法完成，浪费了大量的时间和资金，并使患者失去了接受新疗法的机会。
• 把握度降低：达不到预期样本量会降低试验的把握度，增加犯第二类错误的概率，即存在差异却得出无差异的结论。例如，如果试验样本量不足，可能无法检测到治疗效果之间的微小差异，导致结论不准确，从而影响新疗法的推广和应用。
• 外部真实性降低：严格的入组标准和筛选过程可能导致招募的受试者缺乏代表性，影响结果的普遍性。例如，如果试验只招募了特定年龄段的受试者，或只招募了没有合并症的受试者，那么研究结果可能无法推广到更广泛的人群，从而影响新疗法的应用价值。
• 伦理问题：招募不足会影响研究进度，延长新疗法的应用，并可能浪费本可用于其他研究的资金。例如，一些试验可能因为招募困难而不得不延长试验周期，导致新疗法上市时间推迟，从而影响患者的治疗效果。此外，招募不足也可能导致研究团队申请额外的资金支持，从而挤占其他研究的资金资源。

• 寄予厚望

二、招募术语

• 目标人群：符合研究目的和条件的所有人群。例如，一项针对高血压的 RCT 的目标人群可能是所有患有高血压的成年人。
• 潜在参与者：研究人员能够接触到的目标人群子集。例如，研究人员可能通过医院、社区中心、网络平台等渠道接触到目标人群，并将他们纳入潜在参与者名单。
• 合格参与者：符合入组标准并愿意参加试验的潜在参与者。例如，研究人员会对潜在参与者进行筛选，以确保他们符合试验的入组标准，并愿意参加试验。
• 入组参与者：最终同意参加试验的合格参与者。例如，研究人员会与合格参与者签订知情同意书，并安排他们参加试验。
• 合格率：合格参与者数量占潜在参与者数量的比例。例如，如果 100 名潜在参与者中有 70 名符合入组标准并愿意参加试验，则合格率为 70%。
• 入组率：入组参与者数量占合格参与者数量的比例。例如，如果 70 名合格参与者中有 60 名最终同意参加试验，则入组率为 86%。
• 招募率：入组参与者数量占潜在参与者数量的比例。例如，如果 100 名潜在参与者中有 60 名最终同意参加试验，则招募率为 60%。
• 文氏图：可以直观地展示目标人群、潜在参与者、合格参与者、入组参与者之间的关系，帮助我们理解招募过程。例如，文氏图可以显示有多少潜在参与者符合入组标准，有多少合格参与者最终同意参加试验。

• 公式：

• 合格率 = 合格参与者数量 / 潜在参与者数量
• 入组率 = 入组参与者数量 / 合格参与者数量
• 招募率 = 入组参与者数量 / 潜在参与者数量

三、传统随机试验的替代方法

• 传统随机试验设计

• 在传统随机试验设计中，所有受试者在随机分组前都需要签署知情同意书，并被告知他们将接受哪种治疗。
• 这种设计可以保证研究的科学性和可靠性，但可能导致招募困难，因为一些潜在参与者可能因为担心治疗风险或不知道自己将接受哪种治疗而拒绝参加试验。

• 替代方法

• 单组知情同意的随机试验 (Zelen 法):
• 优点：更容易招募到受试者，因为受试者不需要在随机分组前做出决定。
• 缺点：存在伦理问题，例如侵犯自主权和利益，以及潜在的偏倚，例如意向性治疗分析中的交叉和随机分配隐匿的缺失。
• 例如，在癌症试验中，随机分到新治疗方案的患者中约有 10% ~ 36% 会转组接受标准治疗方案。
• 双组知情同意的随机试验：
• 优点：避免 Zelen 法的伦理问题，因为所有受试者都在随机分组前获得知情同意。
• 缺点：同样存在潜在的偏倚，例如意向性治疗分析中的交叉和随机分配隐匿的缺失。
• 例如，一些患者可能会因为拒绝接受指定的治疗方案而选择退出试验。
• 考虑患者偏好的部分随机试验：
• 优点：可以提高招募率，并更好地反映患者的真实偏好，因为患者可以选择自己偏好的治疗方法。
• 缺点：需要更大的样本量，并可能存在潜在的偏倚，例如对照治疗组中的“士气低落”和队列比较中的未预料到的偏倚。
• 例如，一些患者可能会因为认为自己的治疗方案没有效果而选择退出试验。
• 队列多重随机对照试验 (cmRCT)：
• 优点：可以更容易地招募到受试者，并更好地反映患者的真实偏好，因为患者可以随时接受新的干预措施。
• 缺点：同样存在潜在的偏倚，例如意向性治疗分析中的交叉和随机分配隐匿的缺失。
• 例如，一些患者可能会因为不知道自己接受了新的干预措施而选择退出试验。

• 选择替代方法的考虑因素

• 研究目的：不同的研究目的可能需要不同的试验设计。例如，如果研究目的是评估两种治疗方法的疗效差异，则可能需要采用传统的随机试验设计。如果研究目的是评估患者的真实偏好，则可能需要采用考虑患者偏好的部分随机试验设计。
• 伦理问题：不同的试验设计可能涉及不同的伦理问题。例如，Zelen 法可能涉及侵犯自主权和利益的问题，需要谨慎使用。
• 潜在偏倚：不同的试验设计可能存在不同的潜在偏倚。例如，意向性治疗分析中的交叉可能导致结果偏倚。
• 可行性：不同的试验设计可能具有不同的可行性。例如，cmRCT 需要建立庞大的队列，并需要进行定期的结局评估，这需要大量的时间和资源。

四、特殊人群：难以企及

• 少数族裔

• 挑战：语言和文化障碍、社会经济因素、信任问题等。
• 语言和文化障碍：少数族裔可能存在语言和文化障碍，难以理解知情同意书和试验流程，例如不同文化背景的患者对治疗的期望和风险认知可能不同。
• 社会经济因素：穷人和少数族裔可能由于经济因素、交通不便等原因无法参加试验，例如他们可能没有足够的资金支付交通费用，或没有足够的假期参加试验。
• 信任问题：历史上的一些负面事件可能影响少数族裔对医疗系统的信任，降低其参与试验的意愿，例如塔斯基吉梅毒研究等事件导致一些少数族裔对临床研究持怀疑态度。
• 解决方案：
• 提供多语言版本的知情同意书和招募材料：例如，提供中文、西班牙语、阿拉伯语等多种语言的知情同意书和招募材料，以满足不同语言背景的潜在参与者的需求。
• 提供交通补贴或其他形式的帮助：例如，为潜在参与者提供交通补贴、住宿安排、儿童看护服务等，帮助他们克服经济和交通方面的障碍。
• 与社区组织合作，建立信任关系：例如，与社区组织合作，开展健康教育活动，提高潜在参与者对临床研究的认识和理解，并建立信任关系。

• 老年人

• 挑战：行动不便、认知障碍、合并症等。
• 行动不便：老年人可能存在行动不便的问题，例如无法独立行走或乘坐公共交通工具，这可能会阻碍他们参与试验。
• 认知障碍：老年人可能存在认知障碍，例如记忆力下降、理解力下降等，这可能会影响他们理解试验流程和知情同意书的能力。
• 合并症：老年人可能存在多种合并症，例如高血压、糖尿病、心脏病等，这可能会使他们不符合试验的入组标准。
• 解决方案：
• 提供便捷的交通服务：例如，为老年人提供接送服务或安排他们乘坐公共交通工具，帮助他们克服行动不便的问题。
• 使用简单的语言和图片进行沟通：例如，使用简单易懂的语言和图片解释试验流程和知情同意书，帮助老年人理解试验内容。
• 提供个性化的照顾和支持：例如，为老年人提供定期的随访和检查，并提供必要的医疗和生活帮助，帮助他们更好地参与试验。

• 未成年人

• 挑战：年龄、认知能力、法律地位等。
• 年龄：未成年人可能由于年龄较小，缺乏对自身健康状况和医疗决策的理解能力，这可能会影响他们参与试验的能力。
• 认知能力：未成年人可能存在认知能力不足的问题，例如无法理解试验流程和知情同意书的内容，这可能会影响他们做出知情同意的能力。
• 法律地位：未成年人没有完全的法律行为能力，需要获得法定代理人的同意才能参与试验，这可能会增加招募的难度。
• 解决方案：
• 获得法定代理人的同意：例如，与未成年人的父母或监护人沟通，并取得他们的同意，以确保未成年人能够合法参与试验。
• 使用适合未成年人的知情同意书：例如，使用简洁明了的语言和图片解释试验流程和知情同意书的内容，帮助未成年人理解试验内容。
• 提供适合未成年人的招募材料和沟通方式：例如，利用社交媒体、网络平台等渠道进行招募，并使用未成年人易于理解的语言和图片进行沟通。

五、什么有效？

• 有效的招募策略

• 开放标签设计：受试者了解自己的治疗分组，可以提高招募率，因为受试者不需要担心不知道自己将接受哪种治疗。
• 选择性退出策略：除非明确拒绝，否则将与所有潜在参与者联系，可以有效地提高招募率，并保持内部真实性。
• 电话联系：通过电话联系潜在参与者，可以提醒他们参与试验，并解答他们的疑问，从而提高招募率。
• 金钱激励措施：为受试者提供经济激励，可以有效地提高招募率，例如交通补贴、住宿安排、儿童看护服务等。
• 对招募人员的培训：对招募人员进行培训，可以提高他们的招募技巧和沟通能力，从而提高招募率。
• 试验的整体协调：建立有效的试验协调机制，可以确保招募过程的顺利进行，并提高招募效率。
• 宣传和推广：利用多种渠道进行宣传和推广，例如医院、社区中心、网络平台等，可以提高试验的知名度，并吸引更多潜在参与者。

• 评估招募效果

• 合格率：合格参与者数量占潜在参与者数量的比例。
• 入组率：入组参与者数量占合格参与者数量的比例。
• 招募率：入组参与者数量占潜在参与者数量的比例。

• 公式：

• 合格率 = 合格参与者数量 / 潜在参与者数量
• 入组率 = 入组参与者数量 / 合格参与者数量
• 招募率 = 入组参与者数量 / 潜在参与者数量

六、未来之路

• 新兴技术

• 社交媒体和智能手机：利用 Facebook、Twitter 等社交媒体平台进行招募，可以扩大招募范围，降低招募成本。开发临床试验应用程序，可以帮助潜在参与者更容易地找到相关试验。
• 人工智能和机器学习：利用人工智能和机器学习技术，可以预测招募效果，并优化招募策略。例如，可以根据潜在参与者的特征和行为模式，预测他们参与试验的概率，并针对性地进行招募。
• 虚拟现实和增强现实：利用虚拟现实和增强现实技术，可以创建沉浸式的试验环境，帮助潜在参与者更好地理解试验内容，并提高他们参与试验的兴趣。

• 商业模式

• 利用商业模式来指导招募流程，例如建立品牌价值、产品和市场计划、进行销售并保持参与度。例如，可以与保险公司合作，为参与试验的患者提供医疗保险优惠，从而吸引更多潜在参与者。

• 招募方法研究

• 将招募方法的研究纳入正在进行的随机临床试验中，可以更好地评估不同招募策略的有效性。例如，可以将不同的招募策略应用于同一试验，并比较它们的招募效果。