重温经典，今天继续分享本人阅读《柳叶刀临床研究基本概念》第2版的读书笔记，今天分享第十二章读书笔记，请大家指正。
本章思维导图如下：
本文深入探讨了随机对照试验中分配序列生成的重要性，并详细介绍了各种随机化方法及其优缺点。文章强调了随机化在消除选择偏倚和混杂偏倚、实施盲法以及统计分析中的关键作用，并指出研究者应摒弃所有非随机化的系统性分配方法，选择合适的随机化方法并清晰报告。
1. 引言
随机对照试验是医学研究的“金标准”，因为它能够有效地控制偏倚，并提供可靠的证据来评估干预措施的效果。
随机化是随机对照试验的核心，但也是最容易被误解和忽视的部分。
非随机化的系统性分配方法，如根据出生日期、病历号等分配，会导致选择偏倚和混杂偏倚，从而影响研究结果的可靠性。
研究者应摒弃这些方法，并使用真正的随机化方法来分配受试者。
简单随机化是最基本的随机化方法，类似于掷硬币，保证每个受试者接受干预的不可预知性，从而消除选择偏倚和混杂偏倚。
其他限制性随机化方法，如区组随机化，可以限制样本量不平衡的可能性，并减少变量不平衡的机会。
分层随机化可以有效控制已知混杂因素，但会增加复杂性。
研究者应选择合适的随机化方法，并确保其正确实施和报告，以避免偏倚的发生。
2. 随机对照试验的益处
消除选择偏倚和混杂偏倚：在非随机化试验中，研究者可能会有意或无意地选择某些特定类型的受试者进入干预组或对照组，从而导致选择偏倚。此外，由于某些因素（如年龄、性别、病情严重程度等）可能同时影响干预措施的效果和结局指标，如果不加以控制，就会导致混杂偏倚。随机化分配受试者可以消除这些偏倚，从而保证比较组之间的可比性。
有利于实施盲法：盲法是指研究者和/或受试者不知道受试者接受的是哪种干预措施。盲法可以减少由于研究者和/或受试者的主观因素导致的偏倚。如果研究者使用非随机化方案分配干预措施，那么实施盲法就会变得困难，甚至不可能。
允许用概率论来表示各治疗组之间结局差异的可能性：随机化分配受试者可以保证各组之间除了干预措施外，其他因素都是随机分布的。因此，各组之间的结局差异可以被视为随机事件，可以用概率论来表示。
3. 生成分配序列的目标
不可预测性：分配序列应不可预测，以确保每个受试者接受干预的不可预知性。如果分配序列可预测，那么研究者或受试者可能会根据预测结果选择或改变干预措施，从而导致偏倚。
分配隐藏：分配隐藏是指直到受试者接受干预之前，受试者、研究者和其他相关人员都不知道受试者将被分配到哪个组。分配隐藏可以防止根据分配信息选择或改变干预措施，从而保证随机化分配的不可预测性。
避免系统性分配方法：系统性分配方法，如根据出生日期、病历号等分配，会导致选择偏倚和混杂偏倚。因此，研究者应避免使用这些方法。
4. 伪装成随机化的非随机化方法
随意法：研究者根据个人喜好或方便程度来分配受试者，而不是根据随机化方法。例如，研究者可能会选择一些看起来更“配合”的受试者进入干预组。
交替指定法：研究者按照某种固定的顺序来分配受试者，例如先分配到干预组，然后分配到对照组。例如，研究者可能会按照受试者进入试验的顺序来分配。
其他系统性方法：根据受试者的某些特征（如性别、年龄、病情严重程度等）来分配受试者。例如，研究者可能会将所有男性受试者分配到干预组，将所有女性受试者分配到对照组。
5. 生成分配序列的方法
简单随机化（非限制性随机化）：
方法：使用随机数字表、计算机随机数生成器或其他随机化工具生成随机数，并根据随机数分配受试者到不同组别。例如，研究者可以使用Excel的RAND函数生成随机数，并将随机数与受试者对应起来。
优点：操作简单，易于理解和实施。
缺点：可能导致样本量不平衡，尤其是在样本量较小的情况下。例如，如果样本量为20，那么大约有10%的可能性会出现3:7的不均衡比例。
适用情况：样本量较大的试验。例如，样本量大于200时，出现显著不平衡的可能性可以忽略不计。
限制性随机化：
方法：重复简单随机分配方案直至达到预期平衡。例如，研究者可以生成多个随机化方案，并选择其中样本量平衡性最好的方案。
优点：易于实施，可以保证合理化的平衡。
缺点：无法保证期中分析的平衡性。
适用情况：样本量较小的试验。
方法：基于不平衡性的程度改变分组概率，结合了简单随机化和区组随机化的优点。例如，研究者可以使用Urn(α, β)设计，其中α和β分别代表放到瓮里的蓝色球和绿色球的数量。每次从瓮里随机拿一个球，并根据球的颜色分配受试者到不同组别。每次拿球后，再放入一个与所选球颜色相反的球。
优点：可以保留简单随机化的不可预测性，并避免样本量不平衡。
缺点：操作相对复杂，需要考虑瓮的设计和操作规则。
适用情况：样本量较大的试验，尤其是在需要进行期中分析的情况下。
方法：在试验过程中改变分配概率，纠正可能发生的不平衡性。例如，研究者可以使用均等分组的概率来进行简单随机化，直至分配到各组的数字差异性始终低于预设的限定值。如果差异性达到限定值，则研究者要提高人数较少那组的分配概率。
优点：可以保留简单随机化的不可预测性，并避免样本量不平衡。
缺点：操作相对复杂，需要考虑分配概率的变化规则。
适用情况：样本量较大的试验，尤其是在需要进行期中分析的情况下。
方法：随机选择一个子集分配到A组，其余分配到B组，保证最终样本量相等。例如，研究者可以在帽子里放100个A组的球和100个B组的球，然后随机拿出来并分配给受试者。
优点：操作简单，易于理解和实施。
缺点：可能导致变量不平衡的机会增加。例如，随机选择100个受试者进入A组，剩下的100个受试者进入B组，可能会导致A组和B组在年龄、性别等方面存在差异。
适用情况：样本量较大的试验，尤其是在不需要进行期中分析的情况下。
方法：将受试者分成区组，每个区组内随机分配到不同组别。区组的大小可以是固定的，也可以是随机变化的。例如，研究者可以将受试者分成6人一组，然后随机分配3人进入干预组，3人进入对照组。
优点：可以避免样本量不平衡，并减少变量不平衡的机会。
缺点：操作相对复杂，需要考虑区组大小和分组比例等因素。例如，区组大小过小或过大都可能导致不可预测性降低。
适用情况：样本量较大的试验，尤其是在需要进行期中分析的情况下。例如，区组大小为10或20比区组大小为4或6更能保持不可预测性。
区组随机化：
随机分配规则：
偏性掷币设计：
瓮随机化：
替换随机化：
6. 分层随机化
目的：避免有关预后因素的不平衡，提高统计学把握度和精确性。
方法：根据预后因素对受试者分层，在各层内进行随机分配。例如，研究者可以根据年龄将受试者分成两层，然后在每层内进行随机分配。
优点：可以避免有关预后因素的不平衡，提高统计学把握度和精确性。
缺点：增加复杂性，并可能降低试验合作者的参与性。
适用情况：样本量较小的试验，或者在大型多中心试验中按中心分层。
7. 将序列生成和序列实施分开
目的：防止分配序列表的泄露，减少偏倚的可能性。
方法：制订生成分配方案的人不应参与确定受试者是否合适入选、实施治疗方案或分析结果。
重要性：如果制订生成分配方案的人参与其他环节，那么他可能会根据分配信息选择或改变干预措施，从而导致偏倚。例如，如果医生知道某个受试者将被分配到对照组，那么他可能会建议这个受试者接受另一种干预措施。
实施细节：制订生成分配方案的人应将分配序列表锁起来，并确保只有负责分配受试者的人才能接触到分配序列表。
8. 结论
随机对照试验是医学研究的最佳方法，随机化是保证其有效性和可靠性的关键。
研究者应选择合适的随机化方法，并确保其正确实施和报告，以避免偏倚的发生。
随机化序列的生成可以保证研究的科学性和可靠性，从而为医疗保健提供可靠的证据。
其他细节：
文章中还介绍了随机数字表、计算机随机数生成器等工具的使用方法。
文章强调了CONSORT声明中关于随机化报告的要求，包括随机化方法、区组大小、分组比例等细节。
文章建议研究者根据研究设计选择合适的随机化方法，并注意实施细节，例如确保分配隐藏、避免分配序列表的泄露等。
9. 总结：
本文详细介绍了随机对照试验中分配序列生成的方法，强调了随机化在保证研究有效性和可靠性中的重要作用。研究者应选择合适的随机化方法，并确保其正确实施和报告，以避免偏倚的发生，从而为医疗保健提供可靠的证据。
10. 建议：
研究者在设计随机对照试验时，应仔细考虑随机化方法的选择，并根据研究设计选择最合适的方法。
研究者应清晰报告其随机化方法，包括随机化工具、区组大小、分组比例等细节。
研究者应确保分配序列的不可预测性和分配隐藏，以避免偏倚的发生。
研究者应定期对随机化过程进行审计，以确保其正确实施。
研究者应接受同行评审，以评估其随机化方法的合理性。
研究者应关注随机化方法的最新进展，并根据实际情况选择合适的随机化方法。
