重温经典，今天继续分享本人阅读《柳叶刀临床研究基本概念》第2版的读书笔记，今天分享第十八章读书笔记，请大家指正。
本章思维导图如下：
效率高：替代终点可以缩短研究时间和成本，避免长期随访和失访。这对于研究进展缓慢但会致命的疾病或罕见疾病尤为重要。例如，研究一种治疗肌萎缩性侧束硬化症的药物，如果使用替代终点（例如肌肉力量、肺活量等），可以更快地评估药物疗效，而不必等待患者死亡或出现严重残疾。 易于接受：对受试者而言，替代终点可能比某些侵入性或昂贵的临床终点更容易接受。例如，血糖控制（HbA1c）比糖尿病的长期并发症（例如视网膜病变、肾脏病变等）更容易观察和接受，且对受试者造成的痛苦更小。此外，HbA1c 检测通常只需少量血液，而进行视网膜或肾脏检查则可能需要更复杂的检查和更长的等待时间。 控制感：临床医生可能会觉得他们能够更好地控制疾病进程，因为他们可以观察到替代终点的变化。例如，HbA1c 的下降可能会让临床医生感到他们的治疗是有效的，并鼓励他们继续进行干预。这种控制感可以增强医生对治疗的信心，并提高患者对治疗的依从性。
误导性：替代终点的改变可能并不反映临床获益，甚至可能导致临床伤害。例如，骨密度增加并不一定意味着骨折风险降低，而使用降糖药物罗格列酮可能增加心血管疾病风险。这是因为替代终点与真实临床终点之间可能存在差异，例如骨密度只反映骨密度，而不反映骨质量或骨强度。骨密度高并不代表骨骼健康，因为骨骼的微观结构、骨小梁的数量和排列方式等因素也会影响骨骼强度。此外，罗格列酮虽然可以降低血糖，但可能会导致体重增加、水肿等副作用，进而增加心血管疾病风险。 历史教训：许多基于替代终点的药物批准后来被发现对临床终点没有益处，甚至有害。例如，抗心律失常药物恩卡因和氟卡因可以抑制室性早搏，但患者的死亡风险却增加了 3 倍。这是因为药物虽然可以改善替代终点，但可能会引起其他副作用，导致临床终点恶化。恩卡因和氟卡因抑制室性早搏的机制是通过延长心肌细胞动作电位时程，但这可能会导致心肌复极不均一，增加发生致命性心律失常的风险。 验证困难：替代终点的有效性需要进行验证，但验证研究往往难以开展。这主要是因为验证研究需要大样本量、长时间随访，成本高昂。例如，一项研究 HbA1c 作为糖尿病微血管并发症替代终点的验证性试验，可能需要数千名患者随访数年，才能获得可靠的结论。此外，验证研究还需要考虑其他因素，例如药物治疗的依从性、疾病进展的个体差异等，这些都增加了研究的复杂性。
与真实临床终点相关联：替代终点必须与真实临床终点之间存在因果关系，而不是仅仅相关。例如，HbA1c 的下降与糖尿病微血管并发症的发生率降低之间存在因果关系，因为血糖控制可以改善微血管功能。血糖控制可以降低血液粘稠度，减少微血管病变的发生。 能够充分反映治疗对真实临床终点的影响：替代终点的变化必须能够准确预测治疗对真实临床终点的影响。例如，HbA1c 的下降可以准确预测糖尿病微血管并发症的发生率降低。一项大型研究表明，HbA1c 每下降 1%，糖尿病微血管并发症的发生率降低 10%。这意味着 HbA1c 的下降可以有效地反映血糖控制对微血管功能的影响。
研究终点：反映研究结果的变量，可以是任何可以测量的指标。 临床研究终点：反映患者感觉、功能或生存情况的特征，例如死亡、残疾、生活质量等。 中间临床研究终点：可以预测医学产品对不可逆转发病或死亡事件的疗效，例如血压、血糖、血脂等。 替代终点：可以预测临床获益或危害的终点，分为已验证、合理可能和候选三种级别。 已验证的替代终点：有充分的临床数据证明替代终点的效应可以预测临床获益，例如 HbA1c 作为糖尿病微血管并发症的替代终点。 合理可能的替代终点：有清晰合理的机制和/或流行病学原因作为支撑，但没有充分的临床数据验证，例如痰培养情况及感染复发率作为预测肺结核治疗的替代终点。 候选替代终点：有临床疗效预测能力的研究终点，但需要进一步研究进行验证。
真正重要的临床终点：例如死亡、残疾、生活质量等。 已验证的替代终点：有充分的临床数据证明替代终点的效应可以预测临床获益。 合理可能的替代终点：有清晰合理的机制和/或流行病学原因作为支撑，但没有充分的临床数据验证。 关联性不高的相关因子：可以衡量生物活性，但与临床终点关联性不高。
