重温经典，今天继续分享本人阅读《柳叶刀临床研究基本概念》第2版的读书笔记，今天分享第十五章读书笔记，请大家指正。
本章思维导图如下：
1. 随机化之前剔除受试者
剔除的原因：剔除受试者的原因可能是多方面的，包括：
受试者不符合入选标准。
受试者具有干预措施的禁忌证或适应证。
受试者被判断为很可能会成为失访者。
受试者拒绝参加试验。
剔除的影响：
内部真实性：剔除受试者不会对治疗组间的比较产生影响，因为随机化过程已经配置了无偏倚的比较组。
外部真实性：剔除受试者会影响研究结果的外推性，即结果的普适性。剔除过多受试者或剔除标准不合理会导致样本缺乏代表性，无法代表研究感兴趣的人群。
剔除应注意的问题：
合格标准：受试者的合格标准应该清晰、特定、可执行，并指明研究者希望外推研究结果的人群。读者需要评估标准是否会导致样本不典型或缺乏代表性。
剔除标准的一致性：剔除标准应该在整个试验过程中保持一致，避免根据结果修改标准。
剔除程序的透明性：应详细记录剔除受试者的原因和过程，并确保剔除程序的透明性。
2. 随机化之后剔除受试者
剔除的原因：随机化之后剔除受试者的原因可能是多方面的，包括：
发现受试者不符合入选标准。
受试者在治疗开始前或治疗可能已经产生效果前发生结局事件。
受试者偏离研究方案。
受试者失访。
剔除的影响：随机化之后剔除受试者会导致治疗组间的比较产生偏倚，破坏随机化带来的无偏倚性。
意向治疗分析 (ITT):
定义：ITT 分析是指包括所有参与随机化分组的患者，并按照原分组进行分析。
优点：ITT 分析可以避免与非随机丢失受试者相关的偏倚，提高试验结果的可靠性。
局限性：ITT 分析可能无法反映受试者实际接受的治疗效果。
剔除悖论：许多研究没有报告剔除情况，导致读者误认为这些研究没有偏倚，而实际上可能存在大量未报道的剔除。这种不一致性被称为剔除悖论。
剔除应注意的问题：
发现不合格的受试者：不符合入选条件的受试者应保留在试验中进行分析，除非在随机化时无法获得相关信息或采用无偏倚的方法进行判断。
随机化之后、治疗开始前发生结局事件：不应剔除在治疗开始前或治疗可能已经产生效果前发生结局事件的受试者，因为这会破坏随机化带来的平衡，并可能导致后验理论，即根据结果修改试验规则。
偏离研究方案：不应剔除偏离试验方案的受试者，因为这会破坏治疗组间的可比性，导致系统性偏倚。所有偏离试验方案的患者都应该保留在原分配的组别中进行分析。
失访：应尽量减少失访率，并分析两组之间失访率的差异，以评估失访对试验结果的影响。
3. 失访和受试者的保留
失访的原因：失访的原因可能是多方面的，包括：
受试者搬家或更换联系方式。
受试者拒绝继续参加试验。
受试者发生不良事件或死亡。
失访的影响：失访会导致内部真实性的损害，并且如果两组之间失访率的差异与结局事件相关，会导致系统性偏倚。
减少失访率的方法：
剔除可能失访的受试者：在随机化之前剔除那些看上去很可能会失访的患者，例如，居住地不稳定、对研究缺乏兴趣的患者。
雇佣人员管理和跟进随访：雇佣一组人员专门负责随访工作，包括打电话、发短信、上门拜访等，以追踪失访者。
获得联系信息：获取受试者及其亲朋好友、家庭医生的联系方式，例如，电话号码、电子邮箱、住址等，以便在受试者失访时能够重新找到他们。
提供便利的随访地点：选择更多便利的地点进行随访，例如，社区诊所、药店、受试者家中等，而不是仅仅局限于中心诊所和医院。
简化数据收集步骤：使数据收集过程尽量简短，避免过度增加受试者的负担，例如，使用问卷调查、电话访谈等方式收集数据。
提供经济补偿：提供交通补贴、营养补贴或其他经济补偿，以提高受试者的参与度。
使用手机和社交媒体：为没有手机的受试者提供手机，并通过短信、微信、Facebook 等社交媒体与他们保持联系。
建立社区联系：与社区建立联系，并采用创新的追踪方法，例如，与当地政府合作，利用社区资源追踪失访者。
失访率的接受程度：0% 的失访率是理想的，但很多时候不现实。一些研究者建议使用 5% 和 20% 准则，即失访率 <5% 时几乎没有偏倚，失访率 >20% 会严重影响试验内部真实性，5%-20% 之间导致中等程度的问题。
失访率的差异：比失访率的绝对值更重要的是两组之间失访率的差异。如果失访与不快或不适感、毒性或治疗有效性有关，则会产生偏倚。
记录和分析失访数据：研究者应该记录并分析失访者的数据至少到失访的那个时间点，例如，记录失访者的最后一次随访时间、最后一次随访时的结局等。
4. 结论
意向治疗分析 (ITT) 的重要性：ITT 分析是随机对照试验的主要分析方法，可以避免与非随机丢失受试者相关的偏倚，提高试验结果的可靠性。
剔除和失访的透明性：应详细报告随机化前后剔除受试者的原因和数量，以及采用的分析方法，以便读者能够正确解读研究结果。
试验方案的重要性：试验方案应详细说明试验的设计、实施和分析方法，并遵循 CONSORT 声明的要求。
临床试验的伦理学原则：应确保受试者的权益得到保护，并获得知情同意。
