本文深入探讨了随机临床试验中两个重要的统计问题：亚组分析和期中分析。两者都涉及到多重性问题，即进行多次统计检验导致假阳性错误率增加的风险。以下是对本章内容的详细总结：
1. 亚组分析定义
亚组分析是将受试者根据某些特征分组，然后分析每个亚组的治疗效果是否存在差异。这种分析方法看似符合逻辑和直觉，但如果不恰当地进行，容易产生多重性问题，导致假阳性结果，从而误导临床实践。
2. 亚组分析的多重性问题
检验次数增加: 对多个亚组进行检验，显著增加了统计检验的次数，导致假阳性错误率增加。
例如，将受试者按照年龄分为 4 组，则需要进行 4 次统计检验。
检验次数增加会使得 P 值分布发生变化，原本不显著的差异可能变得显著。
这种现象被称为“多重比较问题”。
数据挖掘: 研究者可能进行多次分析，只报告有显著意义的结果，导致医学文献结果失真。
例如，研究者可能对 20 个亚组进行分析，但只报告了 3 个有显著意义的亚组分析结果。
这种做法会误导读者，认为治疗效果只在特定亚组中有效，而忽略了总体结果。
数据挖掘也被称为“事后分析”或“选择性报告”。
误导性报告: 研究者可能过度强调单一亚组分析结果，而忽略了总体结果。
例如，一个总体结果为阴性的试验，研究者可能会强调某个亚组分析结果显著，从而误导读者认为治疗效果有效。
这种做法忽略了随机误差的影响，以及亚组样本量较小的局限性。
3. 正确的亚组分析方法
为了避免多重性问题，应该进行交互作用分析，而不是单独对每个亚组进行检验。交互作用分析检验治疗效果是否依赖于受试者所属的特定亚组，这种方法既可以发现亚组中存在的有限的信息，又是一种最有效的限制不恰当亚组发现的方法。
交互作用分析的原理: 交互作用分析将亚组因素和治疗因素纳入模型，检验两者之间是否存在交互作用。如果存在交互作用，则说明治疗效果在不同亚组中存在差异。
例如，假设我们想要研究某种药物对高血压患者的疗效，并将受试者按照年龄分为两组（年轻人和老年人）。交互作用分析将年龄和治疗作为自变量，检验年龄和治疗之间是否存在交互作用。如果交互作用显著，则说明药物对年轻人和老年人的疗效存在差异。
交互作用分析的优点:
可以更准确地评估治疗效果，避免多重性问题。
可以发现亚组中存在的有限的信息。
可以揭示治疗效果的潜在机制。
交互作用分析的缺点:
需要更大的样本量。
解释结果可能比较复杂。
需要事先定义交互作用的假设。
4. 进行亚组分析的指征
尽管存在多重性问题，在某些情况下进行亚组分析仍然是必要的，例如：
比较组之间在治疗引起的危害上有较大的差异: 例如，某种治疗方法对老年患者可能更安全，而对年轻患者可能更有效。
这是因为老年患者可能更容易出现不良反应。
由于病理生理引起患者对治疗的反应不同: 例如，某种治疗方法对糖尿病患者的疗效可能更好，因为糖尿病患者更容易出现血管并发症。
这是因为糖尿病患者的病理生理机制与普通患者不同。
存在与治疗实践应用有关的重要临床问题: 例如，某种治疗方法对特定地区的人群可能更有效，因为该地区人群的基因背景与普通人群不同。
这是因为不同地区的人群可能存在不同的遗传背景。
干预措施在特殊亚组（例如老年患者）不能得到充分的获益: 例如，某种治疗方法对儿童可能无效，因为儿童的生长发育过程与成人不同。
这是因为儿童的生理机制与成人不同。
5. 亚组分析的注意事项
只限定于主要终点: 避免对次要终点进行亚组分析，以减少多重性问题。
次要终点通常样本量较小，更容易出现假阳性结果。
限制亚组的数目: 避免进行过多的亚组分析，以减少检验次数。
过多的亚组分析会增加多重性问题，并导致结果难以解释。
在研究方案中事先列出计划: 避免事后进行亚组分析，以减少数据挖掘的风险。
事先定义亚组分析计划可以提高结果的可靠性。
报告所有做过的亚组分析: 避免只报告有显著意义的结果，以避免误导性报告。
全部报告亚组分析结果可以避免选择性报告。
进行交互作用分析: 检验治疗效果是否依赖于受试者所属的特定亚组，以解决多重性问题。
交互作用分析可以更准确地评估治疗效果，并揭示治疗效果的潜在机制。
6. 期中分析
期中分析是在试验进行过程中对累积的治疗组结局数据进行评估。这种分析方法可以帮助研究者及时发现治疗效果，并在必要时提前终止试验。然而，进行多次期中分析会增加假阳性错误率，因此需要应用统计学的终止方法。
期中分析的多重性问题
检验次数增加: 每次期中分析都进行重复的检验，导致假阳性错误率逐步升高。
例如，进行 3 次期中分析，总体 I 类错误率会增加到 0.11。
这意味着，即使治疗方法无效，也有 11% 的可能性得到显著性的结果。
这种现象被称为“重复检验问题”。
结果偏倚: 早期终止的试验对治疗效果的估计可能存在偏倚，导致高估治疗效果。
这是因为随机波动可能导致早期终止，从而高估治疗效果。
这种现象被称为“早期终止偏倚”。
7. 统计学终止方法
成组序贯设计: 常用的成组序贯设计方法包括 Pocock 方法和 O’Brien-Fleming 方法。它们通过调整每次期中分析的终止标准，保证总体 I 类错误率保持在预设水平。
Pocock 方法: 使用固定的名义检验水准，但最终检验结果的 P 值比常规固定样本的 P 值小，可能导致研究结果不容易得到显著性的结果。
O’Brien-Fleming 方法: 从试验开始阶段采用保守的终止标准，随着试验的进行，结果变得可靠与稳定时，它的标准也随之放宽。
成组序贯设计可以有效地控制多重比较问题和重复检验问题。
其他方法: 还有一些其他的统计学终止方法，例如 Lan-DeMets 方法（α消耗函数）和贝叶斯方法。但这些方法的应用仍存在争议。
8. 早期终止与治疗效果偏倚的评估
早期终止可能会导致对治疗效果的估计存在偏倚: 这是因为随机波动可能导致早期终止，从而高估治疗效果。
例如，假设一个试验结果显示治疗方法有效，但只进行了 50% 的随访时间。由于随机波动，这种结果可能并不准确。
可以通过评估条件把握度来判断治疗无效的趋势: 如果条件把握度计算显示试验对所估计的各种治疗效果的把握度很低，可以提前终止试验。
条件把握度可以评估在当前数据下，试验能够检测到预设治疗效果的概率。
如果条件把握度很低，说明试验很可能无法检测到预设治疗效果，可以提前终止试验。
9. 其他统计学终止方法
Lan-DeMets 方法: 一种更灵活的成组序贯调整方法，可以根据试验进展情况调整期中分析的次数和时间。
Lan-DeMets 方法使用 α 消耗函数来控制总体 I 类错误率。
α 消耗函数将每次期中分析时所用的假阳性率作为所观察到的总体信息比例的函数来自制。
Lan-DeMets 方法可以更灵活地适应试验进展情况。
贝叶斯方法: 一种基于贝叶斯理论的方法，可以用于数据监查，但应用仍存在争议，因为可能会导致总体假阳性率升高。
贝叶斯方法使用先验分布和后验分布来评估治疗效果。
贝叶斯方法可以更灵活地考虑先验信息，并更容易解释结果。
然而，贝叶斯方法也存在一些局限性，例如先验分布的选择可能存在主观性。
10. 阅读期中分析时的注意事项
警惕未被报告的期中分析: 如果研究者在报道中注明没有进行期中分析，那么多重性多半不是问题。但是罕见这种透明的报道。
评估统计学终止方法的适宜性: Peto 和 O’Brien-Fleming 方法可以达成期中分析的目标又无损总体试验分析。其他期中分析方法如 α 消耗函数和条件把握度一般情况下是恰当的方法，但贝叶斯方法的应用尚有顾虑。
警惕早期终止导致的偏倚: 如果试验被早期终止，读者应该意识到估计的治疗效果可能存在偏倚，需要谨慎解读。
读者应该评估早期终止的原因，并判断早期终止是否合理。
读者应该评估早期终止对治疗效果估计的影响。
11. 结论
亚组分析和期中分析在随机临床试验中都是重要的统计方法，但都存在多重性问题。需要谨慎进行亚组分析和期中分析，并选择合适的统计学终止方法，以保证结果的可靠性。通过这些方法，可以更好地评估治疗效果，并为临床实践提供更准确的证据。
