可治疗超过80种疾病！11位专家谈肠菌移植如何“变废为宝”？

编者按

肠道菌群大规模治疗疾病的临床实践起于最近十年，这种疗法被称为肠菌移植（FMT），是将健康人粪便中的功能菌群经一定的方式移植到患者肠道内，从而调控肠道微生态平衡、重建肠道菌群，达到预防和治疗肠道内外疾病的目的。

这十年间，FMT从混沌、争议走向相对规范、成熟，进步是巨大的。随着一系列科学研究和临床证据的佐证，FMT的质疑声越来越小，社会和学界逐渐对其转为肯定或不反对的态度，这是非常不容易的事情。全国超过6万例的临床案例表明，目前FMT疗法可应用于超过18种疾病的临床治疗，是一项安全有效的“绿色”治疗方案。

变废为宝，回应质疑

早在东晋时期，葛洪所著的《肘后备急方》中便有肠道菌群治疗伤寒的详细描述。而FMT是把1600多年前的古方变成现代医学，这个过程中经历了很多的波折。

起初人们质疑这一技术。质疑它的科学性，从大便中提取有效成分，让废料具有可干预疾病的医学用途，学界和社会都认为不现实；质疑它的理论基础，因为FMT治疗疾病背后隐藏的科学机制未明；也质疑它的有效性，因为FMT治疗疾病的临床案例不够多。

面对这些质疑，我们主要做了四个方面的工作。首先，加强技术规范，确保实验室制备的胶囊和菌液达到成药标准，符合临床规范。相当一部分医院建立了独立的宏基因组学、代谢组学团队，精准分析患者良好转归与FMT之间的直接关联性。

第二，规范FMT的适应证、禁忌证和病人的治疗疗程、剂量。我们首次提出FMT疗法的响应规律：急性肠道炎症优于肠道慢性炎症，肠道功能性疾病优于肠道器质性疾病，肠道疾病优于肠外疾病，具有肠道症状的肠外疾病优于没有肠道症状的肠外疾病。

第三，制定FMT专家共识、指南等规范，召开各种学术活动，促进FMT的推广应用。去年9月28日，国家卫生健康委等3部门联合发布的《全国医疗服务项目技术规范（2023年版）》首次纳入了FMT。这是里程碑式的进步，标志着国家层面对FMT的认可，此后全国医疗机构均可规范开展该技术。

第四，不断加大科普力度，提高FMT在公众中的知晓度，并让公众了解FMT的规范性、严谨性和科学性，进而在符合适应证时愿意接受FMT治疗。

未来，从系统论到靶点论

FMT不是一个药物或耗材，而是一项可干预临床重大慢病的生物新技术。因此，我们希望医院在技术准入和伦理许可方面保持积极而审慎的态度，把好质量关、适应证关、病程记录关、疗效关等，并及时上报不良反应，把安全放在首位。另外，医院应根据院内疾病谱或优势学科、重点学科形成诊疗特色，不要泛化适应证，造成FMT包治百病的假象。

目前，临床指南及专家共识推荐FMT治疗复发性或难治性艰难梭菌感染。除此之外，对于消化系统疾病（如炎症性肠病、肠易激综合征、功能性便秘、肝硬化等）、神经精神系统疾病（如癫痫、自闭症、抑郁症、帕金森病等）、代谢性疾病（如糖尿病、肥胖症、脂肪肝等）、免疫系统疾病、过敏性疾病以及移植物抗宿主病等，FMT疗法也显示出较好的响应性。此外，FMT还可以作为肿瘤免疫治疗的增敏增效剂，提高患者对免疫检查点抑制剂疗法的治疗响应。

站在十年的历史节点上，FMT仍有许多待揭秘的科学问题。

比如，过去FMT供体和受体的选择有一定的随机性，未来须在精准化、个性化方面下功夫；不同疾病、不同供体，以及不同的疾病严重程度都会造成疗效异质性，须破解这一问题，提高医疗效率；开发出不受冷链影响的制备工艺，确保胶囊的新鲜性和活菌性，并定向在肠道释放；人体微生物组学特征千差万别、瞬息万变，因此应开发即时性检测技术，制作与受体匹配的个性化菌液或胶囊，而精准微生物移植和疾病特异性的功能菌株移植非常有前景；肠道菌群在患者体内的定植分为永久定植、暂时定植和瞬时定植，目前我们还不能鉴别在不同患者身上是哪一类定植发挥了作用，未来希望通过复杂病种长期FMT大队列、细菌水平基因转移、基石菌/病生菌制衡与疾病表型共振荡的“跷跷板”等研究，更好地探索FMT移植定植拮抗和FMT对整个肠道生态位的影响。这些系列研究将推动临床微生物组基础领域的新突破和填补临床诊疗的新空白。

21世纪是肠道微生物组的时代。作为改变肠道微生态的诸多策略和手段之一，未来FMT将从系统论走向靶点论，在大时代里彰显小赛道的显著优势。

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。2022年，在全球所有恶性肿瘤中，结直肠癌发病率位列第三，死亡率位列第二。2022年我国结直肠癌年新发病例约为51.7万人，死亡人数超24万人。一个值得注意的现象是，早发癌（年龄小于50岁）在全球范围内呈上升趋势。尽管青年患者和老年患者在许多方面存在显著差异，但肿瘤在这两组人群中的发生发展均与肠道微生态失衡密切相关。

结直肠癌的常规治疗手段主要包括手术、化疗、放疗和免疫治疗等。尽管随着结直肠癌规范化治疗的推进和普及，患者的总生存率有所提高，但仍有20%~50%的患者在常规治疗后出现复发或转移。不仅如此，这些常规治疗手段还会进一步加重结直肠癌患者肠道紊乱，形成恶性循环，最终可能导致结直肠癌的复发转移。

过往研究已表明，多种肠道菌群参与结直肠癌的进展，如致病菌具核梭杆菌、葡萄球菌及肠球菌可诱导放化疗抵抗，而丁酸梭菌、乳酸杆菌及双歧杆菌等肠道有益菌有助于克服化疗耐药。所以，重塑肠道稳态可能才是防止或减少结直肠癌复发转移的治本之策。

肠道微生态对结直肠癌发生发展的影响是多种微生物及其代谢物综合作用的结果，且结直肠癌患者在肠道微生态特征上存在较大异质性。因此，传统的干预方法如补充益生菌，难以实现对结直肠癌的精准治疗。近年来，人工智能（AI）在肿瘤的临床诊治方面彰显了巨大潜力。AI可利用深度学习及大模型等多种手段整合患者临床信息、肠道菌群等多维度数据，从而制定个体化干预方案。我们相信，通过AI实现对结直肠癌患者精准肠道微生态干预，将是结直肠癌研究领域的一个重要方向。

肠道微生物群是维护人体健康的一个重要“功能器官”，肠道微生态失衡与诸多疾病密切相关，微生物组学、肠菌移植等新技术为解决微生态失衡相关疾病提供了新的诊治手段。2021年7月7日，南方医科大学深圳医院整合微生态诊疗中心应运而生，采用MDT-HIM（多学科诊疗-整合医学）形式，以病人为中心，实行“多科整合、共同管理”的医疗模式，致力于为肠菌失衡相关疾病患者提供专业系统的诊疗服务。

围绕肠道微生态，该中心拓展了肠屏障功能检测、肠道气体检测、菌群失调检测、Hp耐药检测等诊断技术；开展的肠菌移植术累计超1000例，用于难治性炎症性肠病、肠易激综合征、艰难梭菌感染、移植物抗宿主病（GVHD）、自闭症、代谢综合征等的治疗，吸引了全国20余家单位前来进修。该技术成功入选广东省首批“名医绝技”名单，引领了胃肠微生态诊疗技术的全面提升，开拓了微生态失衡相关疾病新的整合诊疗模式。

在医疗服务能力提升的同时，该中心先后在Gastroenterology、Hepatology、Gut Microbes等消化领域著名期刊发表论文70余篇，参与高教版《内科学》等教材和专著的编写，获授权发明专利5项，培养了一批优秀青年学子，并成功获批深圳市肠菌移植工程中心、深圳市胃肠道微生态与疾病重点实验室和深圳市消化系统疾病临床医学研究中心，授牌国家消化系统疾病临床医学研究中心深圳分中心、清华大学深圳研究院-南方医深圳医院“微生态创新技术与药物研发中心”，构建了“基础-临床-转化”三位一体的研发平台，推动了学科跨越式发展。

未来该中心将加强平台引领作用，持续打造微生态医学特色鲜明的高峰学科，构建具有粤港澳大湾区特色的消化疾病防治体系，同时辐射带动学科群形成新医科特色，为推进深圳建成一流的健康城市和国际化医疗中心、实现健康中国战略作出更大贡献。

自2001年人类基因组计划完成之后，人体微生物组便成为生物医学研究领域的重点。因为人体微生物菌群细胞的总量是自身细胞总量的10倍，其基因数目是人体自身基因组基因数的100倍以上，这样庞大的微生物菌群对人体健康的影响是巨大的。其中，人体肠道微生物的总量占人体微生物总量的93%以上，因此，人类90%以上的慢性疾病都与肠道微生物相关，包括糖尿病、心血管疾病、抑郁症及不同类型的肿瘤等。相关研究证实，健康人群肠道微生物物种的多样性较高，一般在500种左右，但在疾病状态下人体肠道菌群的物种多样性会逐渐减少。

人体微生物主要以两种方式影响人的健康状态：其一是定植在人体的微生物菌体本身与人体免疫系统相互作用，刺激并训练免疫系统的正常发育及各类器官功能的正常运转；在此过程中如果菌体与人体不适应，会诱发炎症并导致疾病的发生。其二是微生物在繁殖生长过程中分泌的产物可以作用于人体免疫系统、神经系统和内分泌系统等，从而影响人体的健康。微生物菌体在人体内分泌的产物一般有两类：第一类是人体必需的氨基酸、维生素、短链脂肪酸等有益物质，以促进人体健康；第二类是可诱发炎症的毒素、内毒素、类神经递质的代谢产物等有害物质，这些有害物质在体内的积累是慢性疾病发生的原因之一。

人体微生物组菌群多样性在不同个体间的差异非常大，特别是在菌种和菌株水平上，过去二十年间的科学研究主要聚焦微生物的种属水平。因此，未来人体肠道微生物组与各类疾病相关性研究的重点是，在微生物组学大数据和新一代长读长测序技术及计算生物学分析方法基础上，精准地分析不同类型慢性疾病与人体微生物菌群在菌株水平上的差异，同时将这些差异定位到人群的个体上，从而在未来的临床诊治中实现真正的精准医疗。

近年来，微生态医学作为医学领域的重要方向，在促进人类健康、预防和治疗疾病方面发挥着越来越重要的作用。它通过研究微生物群系与人体相互作用的基础理论和诊疗技术，进行疾病的诊断、治疗和预防，涉及健康人群、患者人群以及多学科、多技术等。

具有突出交叉学科属性的微生态医学包含研究微生态诊断技术、洗涤菌群移植、选择性菌群移植、人体肠道菌群存储、微生态-免疫、微生态-肿瘤等。其中，洗涤菌群移植是微生态治疗的核心技术。

2023年3月9日，南京医科大学第二附属医院成立微生态医学科，系国内首家设立微生态医学科的医院。同时，南京医科大学开设微生态医学选修课，引领、规范了微生态医学的发展。

前不久，广东药科大学附属第一医院决定将医院8号楼的6楼全部用于洗涤菌群移植的专用病房。广东药科大学教务处还批准了“微生态医学”作为广东药科大学的选修课。相信不久的将来，微生态医学科将在全国各大医院陆续建立，微生态医学课程将被纳入全国各大医科大学教学课程。

值得一提的是，今年7月28日，广州市医师协会微生态医学医师分会的成立，对微生态医学医师这个新职业具有里程碑式的意义，这也是全世界第一个微生态医学医师分会。这必将促进卫生系统微生态医学的医疗职称的确认与评定，即微生态医学主治医师、微生态医学副主任医师、微生态医学主任医师的评定。它将促进教育系统微生态医学的教学职称的确认与评定，即微生态医学讲师、微生态医学副教授、微生态医学教授的评定。

未来，随着新兴的微生态技术，特别是微生物组测序技术、多组学整合挖掘技术的发展，微生态医学必将为建设健康中国贡献重要力量。

既有研究表明，肠道微生物稳态在维持人体健康方面发挥重要作用，肠道微生物群组成和功能的改变与许多疾病有关。因此，从肠道菌群出发检测、干预、治疗和预防疾病成为重要的研究方向。肠菌移植被认为是一种“全肠道微生物组替代”的治疗策略，是恢复和重建肠道微生物稳态的重要创新治疗策略之一，成为世界范围内广受关注和积极研究的领域。

研究证实，肠菌移植对艰难梭菌感染、炎症性肠病、肠易激综合征、免疫检查点抑制剂诱导的结肠炎、移植物抗宿主病、拮抗微生物多重耐药性等有良好的疗效，且并发症发生率低，有望成为肠菌移植治疗的新适应证。

我们从2014年开始开展肠菌移植临床研究。已发表的研究结果显示，一方面，肠菌移植可以改善HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者核苷类似物抗病毒耐药，并进一步阐述了HBV感染不同疾病阶段患者的肠道细菌和真菌的组学特征；另一方面，采用肠菌移植治疗难治性溃疡性结肠炎的队列研究发现，其总体有效率为76.2%，临床缓解率为57.1%，黏膜愈合率为47.6%，无严重不良反应发生，并且肠道微生物群落及代谢产物的改变是决定疗效的重要因素。

通过生物信息学挖掘及供体菌群的分离培养，我们获得多株有潜在治疗溃疡性结肠炎作用的“益生菌株”，并在模式动物上进行功能验证和机制研究。在此过程中，对肠菌移植技术的推广和应用，一方面促进了消化学科与微生物学、免疫学、肿瘤学、重症医学和营养学等多学科的发展和融合；另一方面，通过临床研究进一步规范了适应证、供体选择与管理、个体化治疗方案制定、肠菌移植伦理、标本库建设等技术环节；同时，对肠菌移植的衍生技术环节进行了创新，从而建立了一套系统化、标准化的肠道菌群移植体系，协同探索用肠菌移植治疗肠道外疾病的疗效及机制，将微生态研究贯穿于临床多学科建设。

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是全球最常见的慢性肝病，也是健康体检人群血清转氨酶增高的主要原因，现已取代病毒性肝炎成为我国第一大慢性肝病，平均发病率达29%。

已有研究显示，肠菌移植（FMT)可以改善肝脏脂肪沉积、炎症反应和纤维化程度，这为MAFLD的治疗提供了新的思路和方向。

在临床实践中，FMT在MAFLD治疗中的应用仍处于探索研究阶段。一些小规模临床试验显示，FMT能够改善MAFLD患者的肝功能指标和代谢状态。然而，由于缺乏大规模的随机对照试验，FMT在MAFLD患者中的疗效和安全性尚未得到充分验证。

此外，患者对FMT的接受度和依从性也是影响其临床效果的重要因素。FMT的实施过程还涉及供体筛选、粪便处理和移植方式等多个环节，如何确保供体的微生物群质量和移植的安全性，也是当前临床实践中亟须解决的问题。

尽管FMT在MAFLD的研究中展现出良好的前景，但仍存在一些挑战。首先，个体差异可能导致FMT的疗效因人而异，如何选择合适的供体及其微生物群的组成并制定个性化的治疗方案是未来研究的重要方向。其次，FMT的长期效果和潜在副作用尚不明确，尤其是在肝脏疾病患者中，需进行长期的随访研究以评估其安全性和有效性。最后，FMT在MAFLD治疗中的机制尚未被阐明，深入研究肠道微生物群与肝脏代谢之间的关系，有助于揭示FMT的作用机制，为MAFLD的治疗提供更为科学的依据。

未来的研究可聚焦于以下方面：一是建立FMT的标准化流程，包括供体筛选、粪便处理和移植方式等，以提高临床应用的可行性和一致性。二是开展多中心的大规模随机对照临床试验，以验证FMT在MAFLD治疗中的有效性和安全性，尤其是在不同人群中的应用效果。同时，结合代谢组学和基因组学等技术，深入分析MAFLD患者肠道微生物群的特征及其与肝脏疾病的关系，深入研究FMT的作用机制。三是探索FMT与其他治疗手段的联合应用，如饮食干预和药物治疗。

炎症性肠病（IBD）的发病是宿主遗传、环境、肠道微生态失调、肠黏膜屏障受损、肠黏膜免疫异常等因素共同作用的结果。越来越多的证据表明，IBD的发生发展与肠道微生态的组成和功能之间相互影响。IBD患者与健康人群肠道菌群的构成和丰度有明显差异。

近年来，肠菌移植（FMT）作为替代疗法治疗IBD成为研究热点。研究证实，FMT可显著提高IBD患者的临床及内镜缓解率，增加肠道菌群多样性，并提高短链脂肪酸、次级胆汁酸等菌群相关代谢产物的合成水平。

同时，FMT可使克罗恩病（CD）患者C-反应蛋白维持在较低水平，无类固醇临床缓解率得到提高。既往英夫利西单抗（IFX）治疗失败的CD患者接受FMT治疗1个月、3个月和6个月后的临床应答率、缓解率均高于既往IFX治疗后的比率，并较既往IFX治疗有更低的临床复发率。

此外，单次、多次肠菌移植或在此基础上加用激素、免疫抑制剂或完全肠内营养治疗的肠菌移植升阶治疗策略，可显著改善CD患者腹痛、腹泻、便血和发热情况，43.7%、20.1%的患者至FMT治疗后最后一次随访仍可分别获得临床应答、持续临床缓解。

尽管FMT在治疗IBD领域取得了很多进展，但仍然存在一定挑战。例如疗效的差异、剂量的选择、伦理要求、机制探索尚不明确等。针对个体治疗差异，相关动物研究表明，STING、线粒体功能障碍等可以作为筛选适合FMT治疗的个体以优化治疗方案和提高临床效益的生物标志物。

此外，还有研究认为，FMT缓解IBD可能与菌群的定植、菌群代谢产物的改变以及粪便混悬液中供者细菌产物的调节作用等相关。未来，应在基础科学领域深入探索，并转化研究成果，致力于提高FMT临床疗效，推动FMT在IBD中的发展及应用。

儿童孤独症谱系障碍疾病（ASD）是一种神经发育障碍性疾病，也是导致儿童精神残疾的首位因素。国内外研究显示，其患病率呈逐年上升趋势。目前ASD的治疗以康复训练及行为干预为主，尚缺乏有效的方法进行早期诊断和医学治疗。

肠道菌群紊乱与ASD之间的因果关系已被国内外多项研究证实，目前正在进一步探索菌肠脑轴的调控机制。肠菌移植治疗儿童ASD的临床研究正在如火如荼地开展，结果证实了肠菌移植在伴有胃肠道功能障碍（或肠菌紊乱）ASD儿童治疗中的有效性。随着《肠道菌群移植临床应用管理中国专家共识》《肠道菌群移植供体筛选与管理中国专家共识》的颁布，成人肠菌移植供体筛选和临床应用得到初步规范。

目前，肠菌移植治疗儿童ASD在国内数家大型三甲医院已经开展。从总体结果来看，这种治疗方法是安全的，未出现严重不良反应，超过半数儿童能在治疗中获益，但治疗方法的选择、供体的筛选及诊治流程等还没有达成统一的共识，这是亟须解决的问题。

鉴于儿童处于生长发育阶段，对于肠菌移植的使用必须更加谨慎，严格做好适应证的把控、疗效的评估、不良反应的监测是临床应用的重点。当前，临床应用中还未建立供体-受体肠菌匹配模型，如何实现精准的肠菌移植匹配和实现个体化的治疗方法、促进肠菌移植后供体菌群能够长期稳定定植是未来临床应用的一个重要方向，而通过对ASD儿童特征性肠道菌群的研究实现对疾病的早筛早预警将是一项更加有意义的工作。

帕金森病（PD）是一种常见的老年神经系统退行性疾病。截至2023年，全球约有900万PD患者，中国的患者数量高达300万，位居世界之首。

近年来，微生物组与PD之间的联系逐渐被科学界所揭示。2003年，Braak等人提出了一个理论，即非家族性PD可能由一种未知的病原体在肠道中引发。这种病原体通过鼻腔进入人体，最终到达肠道，引发α-突触核蛋白的异常聚集，这是PD的标志性特征。这些异常聚集的蛋白质随后通过迷走神经和嗅束从外周扩散至大脑，导致脑细胞功能逐渐失调和丧失。

2011年，Payami团队通过对PD患者的粪便样本进行16S rRNA测序，发现与健康人群相比，PD患者的肠道微生物存在失衡。有研究利用PD小鼠模型，进一步揭示了肠道微生物组与PD标志物之间的联系。Wallen团队根据全微生物组关联研究（GWAS）的标准，对PD患者的肠道菌群失调特征进行了更详细的描述。2022年，美国阿拉巴马大学伯明翰分校的一项大规模研究进一步证实了PD患者的肠道微生物群普遍失衡，并且这些微生物群参与了PD发病的多个途径，包括神经活性分子的产生和代谢失调，以及抗炎分子水平的降低。

通过对PD患者肠道微生物组的高分辨率分析，研究者发现了与PD相关的257种肠道微生物，其中约33%（84种）与疾病有直接关联。这一发现进一步强调了肠道微生物失衡在PD中可能扮演的关键角色。

基于此，国际上逐渐关注肠菌移植（FMT）干预PD的临床疗效，并在诸多研究中，逐渐揭示这一创新疗法可使PD患者获益，已经成为PD治疗的全新治疗策略。我们团队2020年开展了FMT干预PD的临床研究，结果表明，FMT干预能有效改善PD患者的便秘症状、运动症状和睡眠质量，可增强左旋多巴改善运动症状的疗效。目前我们正在进行更大亚样本的FMT对PD患者的研究。初步结果显示，FMT干预对肠道菌群失衡的修复与PD核心症状改善有明显相关性。

目前，科学家们正在通过研究微生物代谢物和肠道微生物失衡与神经系统疾病之间的相互作用，逐步揭开PD复杂的发病机制。虽然改善PD患者的微生物组可能无法完全治愈疾病，但或许能为他们带来症状的缓解，甚至可能减缓疾病的进展。随着研究的不断深入，针对肠道菌群的治疗策略有望成为帕金森病管理中的一个重要组成部分。

肠易激综合征（IBS）是一种常见的胃肠道疾病，累及全球5%~10%人口，其中约1/3的患者会合并焦虑或抑郁。但目前相关的病理机制并不清楚，可能涉及肠道微生物群、肠道通透性、免疫调节等因素。

研究显示，IBS的发生发展涉及肠道微生物群的改变。2023年香港中文大学教授Siew C Ng团队在GUT MICROBES发表的研究成果证明，不同肠道微生物组特征与IBS的不同亚型相关，同时相关的功能变化如合并抑郁的患者具有与其他亚型明确不同的微生物组学特征，揭示了焦虑抑郁伴随的肠道菌群-肠-脑轴的变化是IBS的重要发病机制之一。

围绕心理压力如何具体影响肠道微生物群的研究，今年8月德国马克斯·普朗克生物控制学研究所的神经科学家Ivan de Araujo及其团队发表在《细胞》上的一篇论文，证实了“心理压力通过影响布氏腺体的功能，进而导致肠道微生物群失衡，特别是乳杆菌属细菌的减少，最终引发肠道炎症和免疫能力的”。

Ivan de Araujo团队的这一发现不仅为肠道菌群-肠道-大脑轴功能之间的联系提供了新视角，推动了跨学科研究的发展，也为从调节肠道微生物的角度出发，开发抑郁焦虑及各类与压力相关的肠道疾病的新疗法提供了可能的生物学机制和新的干预策略方向，具有重要的临床意义和科研启示。