【直播回顾】3.19日南方医科大学珠江医院专家科普答疑CD19CAR-T细胞治疗急性白血病的疗效和不良反应应对

知识点回顾梳理

1.CAR-T后发烧好不好，是越高效果越好吗?

周璇教授：.CAR-T后并不是所有患者都会出现发热，也不是所有患者都有CRS反应，且发烧和效果之间是没有直接相关性的。

2.提前提取出来的淋巴细胞能保存多久?

周璇教授：这和不同 CAR-T 制备工艺有关，目前国内唯一一款上市用于B急淋的 CAR-T （纳基奥仑赛）的细胞话，如果是仅采集淋巴细胞还未转染制备成 CAR-T 情况下可以保存一年，如果已经制备成 CAR-T 细胞，但因患者为种种原因不能及时回输，是能保存半年。建议患者在未经过多次化疗阶段就早点把淋巴细胞提取出来，这时候淋巴细胞功能是会更好，制备成 CAR-T 疗效也会更好些。患者一旦出现复发或者难治就应该尽早开展CAR-T治疗， CAR-T 治疗尽可能往前移，而不是往后推。

3.如何判断 CAR-T 靶点的选择，比如流式上弱表达和部分表达影响着靶点选择吗?

周璇教授：影响选择，尤其像白血病靶点，最主要就是通过流式细胞学检测肿瘤细胞靶点表现情况，强表达是主要选择的靶点，如果是弱表达或不表达还是会影响 CAR-T 疗效，倘若这个靶点根本不表达，那我们是不能选择这靶点进行 CAR-T 治疗的，所以流式对靶点选择非常重要。

4.什么是双靶点序贯 CAR-T ，双靶点 CAR-T 比单靶点的效果好吗?

周璇教授：这问题比较前沿，现在 CD19 单靶点 CAR-T 在国内和国际上获得非常好的临床效果的情况下，治疗B-ALL总缓解率能在70-90%，但这部分接受单靶点治疗的患者里，大约有 50% 还是会出现复发，复发机制主要是 CAR-T 细胞的存续性相对短，或者受到一些功能抑制，以及出现针对的肿瘤抗原逃逸，通过对复发机制探讨，出现一种解决策略，就是双靶点 CAR-T 。双靶点就是找肿瘤细胞上同时存在的两个不同靶点，从而去设计 CAR-T 。可以是在一个 CAR-T 细胞上设计两个结合位点去针对肿瘤细胞不同靶点，也可以用不同靶点的两个 CAR-T 细胞，像鸡尾酒疗法一样序贯输注。双靶点是两个靶点的结合给肿瘤细胞更精确的定位，给它抓的更牢，这样会更少出现逃逸情况，现在一些双靶点研究数据显示能够比单靶点效果好，尤其对单靶点复发后患者，采用双靶点是一个好的策略，目前双靶点还都在临床试验，临床上会根据患者情况选择靶点，相信不久将来双靶点 CAR-T 上市，也会有很好应用前景。

5. CAR-T 桥接移植一年后，复发的风险还大吗，如果复发还能继续 CAR-T 和二次移植吗，有没有其他更好方案？

涂三芳教授：大部分CAR-T桥接移植后复发是发生在一年内，但也有少部分患者发生在一年后。CAR-T 后我们会通过观察 CAR-T 体内扩增和持久性，B细胞恢复情况（B细胞晚期恢复/持续低下更利于患者达到治愈可能），还有就是通过流式、NGS等检测对原发病MRD进行监测。如不幸出现了复发，可以通过流式再次检查肿瘤细胞特异性靶点还是否存在，还存在可以考虑二次 非同源CAR-T 回输，而 CAR-T 后需不需要做二次移植，这个不是肯定的，要评估二次移植风险，以我目前经验对于复发后如果CD19、CD20、CD22都表达建议先用 CD22 的 ADC 药物降低肿瘤负荷，再用供者来源 CD19&CD20 双靶点 CAR-T 进行巩固治疗并进行密切监测，也是有机会治愈的。而除了这种 CAR-T 治疗外，还可以穿插其他一些免疫治疗，与 CAR-T 联合应用。

6.CD19 靶点复发了还能有什么方案吗？

涂三芳教授：这需要看是靶点阴性复发（CD19查不到/不表达）还是阳性复发(CD19还能查到)，阳性复发还可以找 CD19 靶点 CAR-T ，因为已经做过一次 CAR-T ，所以同靶点再次使用效果会打折扣，往往会换来源，比如之前是鼠源，现在用人源，或者再联合 CD22、CD20 等其他靶点以提高治疗效果。除了 CAR-T 还可以选择 CD19&CD3 双特异性抗体、 CD22 的 ADC药物。若患者还未移植，那么无论用以上哪种办法缓解后都可以再去桥接移植。

7.DC 疫苗是什么？

涂三芳教授：DC 疫苗是根据患者体内高表达的肿瘤抗原进行个性化制定，DC 疫苗会携带肿瘤抗原信息再靶向传递给 T细胞，包括 CAR-T 细胞,对T细胞杀伤肿瘤功能起到强化作用。在李玉华教授团队带领下，通过对小鼠体内外和人体实验都得到一致结果，就是我们研究的 DC 疫苗能延长 CAR-T 细胞在体内的持久性，增强 CAR-T 细胞杀伤肿瘤作用，并观察到 DC 疫苗联合 CAR-T 下治疗的患者无病生存期比单纯 CAR-T回输的患者 更长。

8.急性髓系白血病可以用 CAR-T 吗？

涂三芳教授：髓系不同于淋系，异质性更强，不像 B 细胞上有很多可选的优质靶点（19、20、22等），髓系的靶点选择更为苛刻，比如 CLL1、CD123 这些髓系靶点不止表达在髓系肿瘤细胞上，还表达在造血干细胞上，在使用后会出现骨髓抑制甚至造血不可恢复，并且它不像 CD19 均一表达在 B 细胞肿瘤上，所以髓系 CAR-T 发展总体滞后于淋系，目前 CLL1、CD33、CD123、CD7 研究居多，其中以 靶向CLL1的CAR-T 进展最为突出，很可能出现首款髓系CAR-T细胞上市药物，珠江医院也有 CLL1 靶点 CAR-T 正在开展注册临床试验中，前期IIT研究显示缓解率在 60% 左右，但对患者也有要求，就是CAR-T后要桥接移植。

9.  CAR-T 比移植的优势是什么?

涂三芳教授：CAR-T 在作为一个新的免疫治疗手段，是通过对 T 细胞改造然后回输体内进行杀伤肿瘤细胞，而移植是依赖供者的T细胞，优点是移植植入后的供者 T 细胞可以在患者体内长期存在监视肿瘤，缺点是它还是普通的T细胞，那么正常人之所以会得肿瘤，也是因为T细胞可能存在功能不足情况，所以即使是移植后有些患者还是出现了复发，单从T细胞功能来说， 供者CAR-T 应该强于供者的普通T细胞功能。那为什么 CAR-T 后还有复发，除了因为 CAR-T 持久性体内有限外，最重要还有现阶段 CAR-T 主要用于复发难治肿瘤负荷相对高的情况下，如果患者在缓解期做 CAR-T ，那么和异基因移植对比，可能复发率不高于移植，也许缓解期进行CAR-T不需要再行异基因干细胞移植巩固治疗，相信未来医学界会有更肯定的答案。我这里有一个病例，年轻B-ALL异基因移植后半年复发，而做了 供者CAR-T 后缓解 3 年至今，以个人经验和理解来说，若同等低肿瘤负荷情况下， CAR-T 效果可能不弱于移植，前提也是看患者疾病状态，倘若未缓解那么他靠 CAR-T 达到长期生存还是有难度的，也就是为什么推荐很多成人 CAR-T 后桥接移植。

南方医科大学珠江医院血液科于 2016 年在国内率先开展 CAR-T 细胞治疗技术， 2018 年作为组长单位牵头成立“华南 CAR-T 细胞治疗联盟”。2022 年 6 月成立南方医科大学珠江医院细胞治疗中心，由淋巴瘤 CAR-T 组、白血病 CAR-T 组及多发性骨髓瘤 CAR-T 组三个亚组组成，分为细胞采集团队、医疗团队、护理团队及实验室检测团队，从 CAR-T 细胞治疗患者筛选、单个核细胞单采、桥接治疗、预处理、 CAR-T 回输、 CAR-T 后不良反应观察、联合治疗、长期随访等多个缓解进行全流程管理。目前已开展 10 余项 CAR-T 细胞治疗临床研究，病种涵盖急性白血病、淋巴瘤和多发性骨睛瘤等， CAR-T 细胞治疗病例数百例。目前在李玉华教授的带领下，珠江医院血液科 CAR-T 细胞治疗团队共申请国家、省、市科研项目 10 余项，研究结果发表数 30 余篇 SCI 论文，并多次在美国 ASH 会议上展示成果，技术水平处于国内领先地位。2020 年参与国内首部 “CAR-T细胞治疗NHL毒副作用临床管理路径指导原则"专家共识撰写， 2021年 参与“靶向B细胞和浆细胞的 CAR-T 细胞治疗防治乙型肝炎病毒再激活的中国专家共识"撰写， 2023 年执笔发表“CAR-T细胞治疗淋巴瘤MDT全流程管理专家共识"等多个指南，对于高危复杂病例 CAR-T 治疗前、中、后进行多学科 MDT 谈论和管理，在行业内形成了该技术代表性风向标。此外，为了减少 CAR-T 细胞治疗后复发，本中心提出多靶点 CAR-T 细胞治疗序贯输注、CAR-T 细胞治疗联合肿瘤疫苗， CAR-T 细胞治疗后联合用药等策略，并从临床研究中得到有效性证实。

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