研究者： 周璇 主治医师
主要研究者：李玉华 教授
研究项目：评估抗人CD19-T细胞注射液在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤受试者中安全性和有效性的II期临床研究。
本文介绍的是一例多线治疗后难治的多处结外受累的弥漫大B细胞淋巴瘤，预后差，接受CD19 CAR-T治疗后获得完全缓解时间超过1年半，治疗期间不良反应轻微。
基本情况
患者女性，57岁
初发时就诊
2020-11患者无诱因出现阴道流血于中山大学附属肿瘤医院就诊，查妇科彩超:子宫增大，8.2*6.4*7.1cm，肌层多发低回声区，考虑肌瘤，行子宫肿物活检:子宫内膜组织，其内见弥漫片状分布的异型细胞浸润，细胞圆形，核增大，深染；免疫组化:异型细胞CD20弥漫(+++)，CD10(+++)，CD79a(+++),Bc1-6(++),Bc1-2(-),CD21(-)， MUM1(-),CyclinD1(-),IgD(-/+)，CD117(-)，CD34(-)，TDT(-)，CD3(-)，CD5(-)，CK(-)，ER(-)，PR(-)，Ki-67(90%+)，EBERs(-)。考虑：弥漫大B细胞淋巴瘤。
2020-11-20全身PET-CT:宫颈及宫体软组织肿块代谢活跃，符合B细胞淋巴瘤浸润，宫旁及盆腔肠系膜区多发软组织结节代谢活跃，考虑淋巴瘤浸润，骶管左份条形软组织影代谢较活跃，疑淋巴瘤浸润；鼻咽右侧咽隐窝粘膜增厚代谢活，疑鼻咽癌；3.双侧II区多发小淋巴结代谢略活跃，疑炎性病变；4.双肺近后肋胸膜处多发肺大泡。
外院诊断
弥漫大B细胞性淋巴瘤（IIA期）
外院治疗经过
患者于2020-12-2至2021-4-2在外院行一线R-CH0P化疗6程，期间每两个疗程2021-1-11、2021-3-11、2021-5-10复查PET-CT提示肿瘤缓解，疗效评价均为完全缓解（CR）。
2021-6（结疗1个月）患者出现腰痛、小腿发麻等不适，物理理疗未缓解，2021-7-5复查PET-CT：子宫未见异常代谢活跃灶；双侧多根骶腰神经局部增粗活跃代谢活跃，考虑淋巴瘤浸润；所示双侧坐骨神经代谢略活跃，疑浸润。2021-7-9查脑脊液ctDNA:5.3%ATR突变、22.6%CARD突变，发现多个淋巴瘤相关基因突变。2021-7-9、7-30行二线治疗：依托泊苷+异环磷酰胺+大剂量甲氨蝶呤化疗两个疗程，期间行三次腰穿+鞘注化疗。2021-9-6复查PET-CT：右侧S1神经根局部增粗代谢活跃(Deauvi11e评分5分)，腹腔部分交感神经节肿大代谢活跃，较前新见，考虑浸润。疗效评估为无效，疾病进展（PD）。
2021-9-9、10-9行三线治疗：来那度胺+PD-1单抗化疗两个周期，2021-10-27复查PET-CT提示完全缓解（CR）。于2021-10-29、11-19、12-10、12-28、2022-2-26继续行5个周期来那度胺+PD-1单抗治疗，2022-2-25脑积液细胞学阴性，脑脊液基因突变:P2RY8 17.4%，PIM1 13%，SMC 15.8%。2022-3-12复查PET-CT提示完全缓解（CR）。2022-3-17、3-24行两次利妥昔单抗75mg静脉滴注+25mg利妥昔单抗鞘注。
2022-4-2因全身多处疼痛，疑疾病进展，行四线治疗：塞替派化疗+利妥昔单抗25mg鞘注，2022-5-6复查PET-CT：子宫未见异常代谢活跃灶；C2-T1多个推间孔小条索状影代谢较活跃，疑神经根炎？疗效评估为疾病进展待排。
2022-5-10行五线治疗：利妥昔单抗75mg+信迪利单抗200mg+西达本胺30mg，予鞘内注射利妥昔单抗25mg。
因全身疼痛无好转，考虑疾病未控制，2022-7-26改用六线治疗：塞替派+塞利尼索+信迪利单抗化疗一程。复查PET/CT仍提示多发神经根可疑肿瘤浸润，较前进展。疗效为无效，疾病进展（PD）。
我院治疗经过
2022-09-01患者为行CAR-T细胞治疗到我院就诊。
PET-CT：多根脊神经、面神经及内脏神经代谢活跃，部分为新发，考虑浸润(Deauville评分 5分)。2.左侧颌下腺、左侧声带及左侧肾上腺代谢活跃，不除外浸润可能。2022-09-06骨髓穿刺未见淋巴瘤侵犯骨髓。2022-09-06、09-23、09-29行腰椎穿刺及鞘注治疗：脑脊液未见异常。
我院诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤IV期B组（IPI评分4分，难治复发，多处结外侵犯）。
目前患者病灶为多处结外（周围神经、左侧颌下腺、左侧声带及左侧肾上腺）受累，且疾病较前进展。
入组临床试验
向患者及家属介绍CD19 CAR-T临床研究以及相应的风险、获益、试验流程及相关操作，患者及家属表示理解并同意参加评估抗人CD19-T细胞注射液在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤受试者中安全性和有效性的II期临床研究。完成入组临床试验筛选后，2022-09-22单采淋巴细胞制备CAR-T细胞，2022-10-29行FC（氟达拉滨30mg/m2 d1-3，环磷酰胺500mg/m2 d1-3）方案预处理，2022-11-2输注CD19 CAR-T细胞 2*106/kg。
回输CAR-T后观察
回输后第1-8天，患者反复低热，考虑CAR-T治疗相关的不良反应：细胞因子释放综合征（CRS） 1级，予抗感染及对症处理。回输后第9天开始出现高热，体温最高40℃，血氧94%，血培养、胸部CT结果回报未见明显感染证据，脑脊液IL-6 2349.94pg/ml，考虑CRS 2级，予托珠单抗对症处理后体温恢复正常，出现CAR-T治疗相关血液学毒性，期间未发生CAR-T治疗相关的神经毒性（ICANS）等并发症，回输后第28天，患者无发热、无腰痛等肿瘤侵犯相关症状较前好转、血细胞较前明显回升，予以办理出院。
CAR-T治疗后疗效评估
2022-11-28（回输后28天）：全身PET-CT：原多根脊神经、面神经、内脏神经及左侧坐骨神经、左侧声带及左侧附件区病变，大部分代谢较前减低，部分降至本底；原左侧肾上腺代谢较前稍增高(Deauville评分3分)。考虑疾病完全缓解（CR）
2023-02-01（回输后90天）：全身PET-CT：原多根脊神经、面神经、内脏神经及左侧坐骨神经、左侧声带及左侧附件区病变，代谢基本降至本底;原左侧肾上腺代谢较前减低;考虑淋巴瘤治疗后改变(Deauville评分 2分)。考虑疾病完全缓解（CR）。
2023-04-27（回输后d180），全身PET-CT: 原多根脊神经、面神经、内脏神经及左侧坐骨神经、左侧声带及左侧附件区病变代谢降至本底；原左侧肾上腺代谢较前相仿；考虑淋巴瘤治疗后改变(Deauville评分3分)。疗效评估为CR。
2023-07-30（回输后第9个月）、2023-11-02（回输后1年）、2024-01-24（回输后第14个月）、2024-04-30（回输后第17个月）复查全身PET-CT均为完全缓解（CR）。至今患者缓解已超1年半，精神状态良好，无淋巴瘤相关症状，已回归正常的工作和生活。
李玉华教授点评
对于多处结外受累的高危、早期复发的难治性弥漫大B细胞淋巴瘤，予以CD19 CAR-T治疗仍能获得快速缓解，且不良反应轻微。该患者显著获益于本中心的这项CAR-T临床研究，目前随访超18个月仍持续缓解，有望获得长期生存。
珠江医院血液科正在招募的CAR-T治疗难治复发淋巴瘤相关临床研究：
1.评价RJMty19注射液（同种异体CD19 CAR-DNT细胞）治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤受试者的耐受性、安全性和有效性的开放、单臂I期临床试验
2.HD CD19 CAR-T治疗难治或复发的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的Ib/II期确证性临床试验
3.评价FKC889（CD19 CAR-T）在复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)成人患者中的有效性和安全性的II 期单臂、多中心、开放性研究
4.待启动：抗CD19/CD20嵌合抗原受体自体T细胞注射液（C-CAR039）治疗CD19或CD20阳性的复发或难治性大B细胞淋巴瘤的Ib/II期临床研究。
END
李玉华 教授
南方医科大学珠江医院血液科主任
主任医师、教授、博士生导师、留美博士后
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
中国医师协会血液科医师分会委员
广东省医师协会血液科医师分会主任委员
《临床血液学》 编委会编委
《血栓与止血学》编审委员会常委
主要研究方向为白血病耐药机制及肿瘤生物治疗。承担国家级、省市级等科研项目20余项；授权国家发明专利10项，美国发明专利1项；在国内外期刊发表论文100余篇，其中Nature Nanotechnology、Nature Biomedical Engineering、Proc Natl Acad Sci US等重要SCI杂志收录60余篇；先后获军队科技进步二等奖，广东省科技进步三等奖，广东医学科技二等奖，中国女医师五洲女子科技奖等
周璇
南方医科大学珠江医院血液科主治医师
广东省健康科普促进会-干细胞及CART细胞治疗分会 常委
广东省基层医药协会血液学分会 委员
专业特长 从事血液病临床诊疗工作十余年，擅长急性白血病、慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等疾病的综合诊疗。在造血干细胞移植和CAR-T细胞治疗方面经验丰富。主持广东省自然科学基金等多项省级项目，参与多项国际、国内多中心临床研究项目，发表SCI论文多篇。参与编著《血液系统恶性疾病免疫治疗学》。
珠江医院
血液内科
