2024年11月，南方医科大学附属广东省人民医院赖水青/邝建/关海霞研究团队在《Molecular Therapy》杂志在线发表题名为“SNRK modulates mTOR-autophagy pathway for liver lipid homeostasis in MAFLD”——SNRK通过mTOR-自噬通路参与调控肝脏脂肪酸氧化，改善肝脏脂肪沉积的研究论文。
广东省人民医院内分泌科赖水青主治医师、邝建教授与关海霞教授为论文的共同通讯作者；林山博士研究生与中山大学附属第三医院实验医学部丘秀生为论文共同第一作者。
https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/abstract/S1525-0016(24)00743-3
代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是与肥胖和胰岛素抵抗密切相关的肝脏脂肪异位沉积。MAFLD随着疾病进展，可发展为晚期肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌，并与2型糖尿病、肥胖、心血管并发症及代谢综合征等风险因素紧密相关，因此MAFLD是全球健康的重大问题。但目前MAFLD仍缺乏有效的治疗药物，主要挑战在于MAFLD发生发展机制的复杂性。
蔗糖非酵解型蛋白激酶（SNRK）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于 AMPK 相关激酶的家族成员。该团队的研究结果首次揭示了SNRK经mTOR-自噬通路参与调控肝脏脂肪酸氧化，改善肝脏脂肪沉积，给MAFLD防治方案的制定提供新思路。
图1 研究方案及结果模式图
研究团队首先发现，相较于健康对照者，MAFLD患者肝脏中SNRK的mRNA和蛋白水平均升高；这提示SNRK可能参与肝脏脂质代谢过程。进一步构建了肝实质细胞SNRK基因特异性敲除小鼠（SNRK cKO），发现同对照小鼠对比，SNRK cKO小鼠体重及肝重增加，血清及肝脏甘油三酯、游离脂肪酸和总胆固醇显著增加。
研究团队通过转录组测序和RT-PCR均证实SNRK cKO小鼠肝脏中脂肪酸氧化关键酶的基因表达均显著下调。同时HepG2和AML12细胞中敲减SNRK，均能够观察到随着SNRK的敲减，细胞脂肪酸氧化酶活性下降。研究团队深入探索其下游通路，发现随着SNRK的敲除，小鼠肝脏mTOR磷酸化水平增加，自噬相关蛋白表达改变，自噬活性受抑制。同时，Co-IP实验显示SNRK与mTOR相关调控蛋白Raptor存在互作关系。使用雷帕霉素干预后可成功挽救。上述研究提示SNRK作用于mTOR相关调控蛋白Raptor，从而调控mTOR-自噬通路，继而影响肝脏脂肪酸氧化和脂质沉积过程（图1）。
为明确SNRK是否为MAFLD的潜在治疗靶点，团队构建了SNRK肝特异性过表达的腺相关病毒，通过尾静脉注射使SNRK在高脂饮食-肥胖小鼠的肝脏过表达。结果显示过表达小鼠体重、肝重和血清及肝脏的TG、FFA、TC较高脂饮食对照组明显下降，肝脏脂肪酸氧化关键酶上调，自噬相关蛋白表达上调，上述结果提示过表达SNRK能够激活自噬，促进脂肪酸氧化，进而改善肝脏脂质沉积（图1）。
综上所述，本研究发现肝脏特异性敲除SNRK，会导致mTOR-自噬通路障碍，并引起肝脏脂肪酸氧化功能减退，从而导致肝脏中脂质持续沉积。而通过在小鼠肝脏中过表达SNRK能够促进自噬、增强脂肪酸氧化，并改善高脂饮食引起的脂质沉积增加。上述研究发现提示SNRK可能有望成为代谢相关脂肪性肝病防治新靶点。
