糖尿病足溃疡（DFU）作为糖尿病的一种严重且慢性的并发症，不仅是糖尿病患者致残、致死的主要原因，还给社会带来了沉重的负担。DFU的伤口往往愈合缓慢，且极易受到金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌等多种病原菌的侵袭，从而导致感染迁延不愈，转化为慢性状态（治疗1个月后仍未愈合，也没有愈合趋势）1。基于此，本文旨在探讨此类DFU慢性伤口的形成机制以及外用药的前沿研究进展。
揭秘DFU慢性伤口成因
皮肤伤口愈合通常包括三个重叠的阶段：炎症期、增殖期和重塑期。而DFU慢性伤口的形成机制通常涉及伤口愈合的多个阶段的异常。炎症期涉及止血、炎症细胞的募集以及细胞因子和生长因子的分泌。增殖期则以肉芽组织的形成为特征。最后，在重塑期，肉芽组织被重组并形成成熟的疤痕。然而，DFU伤口却偏离了这一正常的愈合路径1。
1. 炎症期延长：DFU伤口的炎症期往往延长。在这个阶段，嗜中性粒细胞和巨噬细胞在伤口床中滞留，形成了一个富含炎症因子[如白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）和、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和活性氧（ROS）]的环境。这种环境不仅损害组织，还阻止成纤维细胞和角质形成细胞的增殖。巨噬细胞的吞噬能力降低，导致细菌和碎片在伤口中积聚，同时降低了血管内皮生长因子（VEGF）等生长因子的表达，从而限制了血管生成和向增殖阶段的进展1。
2. 增殖期缩短：增殖期肉芽组织形成受损也是DFU慢性伤口形成的一个重要原因。肉芽组织由成纤维细胞产生的细胞外基质（ECM）和侵入的内皮细胞形成的新血管组成。然而，在糖尿病患者中，一氧化氮和生长因子水平的降低导致细胞增殖及功能障碍。基质金属蛋白酶（MMP）的高表达会引发ECM的过度降解。此外，高血糖水平以及糖尿病伤口中积累的晚期糖基化终末产物导致细胞内的转录因子水平下降，如缺氧诱导因子-1、叉头状转录因子O1、核因子E2相关因子2（Nrf2）等，这些转录因子的减少使得糖尿病伤口血管生成延缓，肉芽组织含量减少，从而影响组织修复并导致延迟愈合1。
3. 不规则重塑：在重塑阶段，DFU伤口也表现出明显的异常。糖尿病患者伤口中ROS的异常增加导致氧化应激水平升高，这进一步导致角质形成细胞死亡和迁移受损，从而导致异常的表皮迁移和不完全的伤口闭合。同时，伤口中蛋白水解环境异常，ECM蛋白的过度分解和异常蛋白-蛋白键的形成会破坏成熟胶原基质的正常形成。这些异常使得伤口重塑受阻1。
在上述机制下，溃疡部位再生组织的代谢活跃，对氧气的需求及利用增加。然而，由于血管生成受损，氧气的供需失衡，最终在伤口附近形成了一个具有高氧化应激的低氧环境及持续性的炎症。这种环境进一步加剧了伤口的迟延愈合，并最终形成了慢性伤口1。
相比正常的伤口愈合，糖尿病患者伤口愈合机制的核心差异在于M1型巨噬细胞的过度激活，以及巨噬细胞从促炎的M1表型向抗炎的M2表型转化的障碍（图1）2。
图1 巨噬细胞在DFU病理生理过程中的分子机制2
在这一背景下，临床对能够针对DFU慢性伤口的特点，有效促进伤口愈合的外用药需求日益迫切，从而推动了相关研究的不断进展。
探索DFU外用药的创新之路
在DFU的治疗中，外用药发挥着至关重要的作用。
1. 抗生素：清创后，涂抹外用抗生素药膏，再辅以相关生长因子凝胶或溶液，最后在创面上覆盖新型抗菌、促愈敷料等，可以同时减少伤口感染和加速DFU伤口的愈合时间。此外，近年来，抗生素骨水泥逐渐应用于DFU创面的治疗并取得良好效果3。
2. 传统外用敷料：传统敷料如纱布、绷带等，价格便宜且容易获得，但需要频繁更换，可能会粘连伤口，无法提供湿润环境4。
3. 新型外用敷料：除传统敷料外，敷料类型还包括现代敷料、生物活性敷料、含药敷料和生物工程组织4。
(1) 现代敷料如薄膜、泡沫、水凝胶和水胶体等，在渗出液吸收、无痛移除和维持环境方面有一定优势，但也存在各自的局限性；
(2) 生物活性敷料具有生物相容性、可降解和低免疫原性等优点，但机械强度较低；
(3) 含药敷料可结合药物发挥作用，但可能会引起皮肤刺激4。因此，较为温和的天然药物在DFU治疗中可能表现出优势。
香雷糖足膏的药理机制及临床应用
2023年，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了1.1类天然药物ON101乳膏（即香雷糖足膏）上市。该药物通过特异性作用于巨噬细胞表型靶点，针对DFU伤口愈合机制，展现出其用于DFU创面治疗性新型敷料的巨大潜力，获得《糖尿病足溃疡创面治疗专家共识(2024)》的推荐5。
香雷糖足膏其核心机制在于重塑伤口中的巨噬细胞亚群，通过减少促炎型M1巨噬细胞的同时增加促愈型M2a/c巨噬细胞（图2），从而有效控制炎症并促进创面快速进入增生期，最终实现溃疡的加速愈合5,6。
图2 香雷糖足膏调节M1/M2细胞比例，
重塑创面微环境，促进溃疡愈合6
香雷糖足膏治疗DFU的国际多中心III期临床研究证实了其疗效，结果发表于四大医学期刊JAMA旗下的JAMA Netw Open：
1. 香雷糖足膏促进溃疡愈合。香雷糖足膏组患者在16周内有60.7%达到溃疡完全愈合，而对照组（亲水性纤维敷料，AQUACEL®）患者溃疡完全愈合率仅35.1%（P = 0.0001）（图3）7。
图3 香雷糖足膏和对照组溃疡完全愈合率的比较7
2. 香雷糖足膏加速溃疡愈合。香雷糖足膏组的中位人群愈合所需时间为98天，而对照组（亲水性纤维敷料，AQUACEL®）治疗期间仅35.1%的患者（40例）溃疡愈合，因此中位愈合时间无法确定（图4）7。
图4 香雷糖足膏和对照组溃疡达完全愈合时间的比较7
3. 香雷糖足膏提高DFU慢性伤口愈合率。在溃疡持续时间≥6个月的亚组患者中，与对照组（亲水性纤维敷料，AQUACEL®）相比，香雷糖足膏组溃疡完全愈合率显著更高（33.3% vs. 11.4%，P=0.0272）7。
图5 溃疡持续时间≥6个月的亚组中，
香雷糖足膏和对照组溃疡完全愈合率的比较7
目前，香雷糖足膏是全球唯一获批的针对病因学成功研发的新药，也是两岸医药创新合作的成功典范，并纳入由中华医学会内分泌学分会、中国台湾地区心脏学会、中国台湾地区整形外科医学会与中国台湾地区糖尿病学会分别发布的两岸临床共识、指南推荐5,8,9，这一里程碑式的成果为DFU患者带来了全新的治疗曙光。
参考文献：
1. 陈耀楠, 等. 糖尿病足溃疡慢性伤口的形成机制及新型敷料的研究进展[J]. 中华糖尿病杂志, 2023;15(2) : 199-203.
2. Zhu Y, et al. Mapping intellectual structure and research hotspots in the field of fibroblast-associated DFUs: a bibliometric analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1109456.
3. 张海博,等.糖尿病足溃疡创面形成机制及外科治疗进展[J].中国医疗美容,2024;14(02):135-141.
4. Wang F, et al. Recent advances in the adjunctive management of diabetic foot ulcer: Focus on noninvasive technologies. Med Res Rev. 2024;44(4):1501-1544.
5. 中华医学会内分泌学分会，等. 糖尿病足溃疡创面治疗专家共识(2024). [J] 中华内分泌代谢杂志. 2024;40(07):565-569.
6. Lin CW, et al. Restoring Prohealing/Remodeling-Associated M2a/c Macrophages Using ON101 Accelerates Diabetic Wound Healing. JID Innov. 2022;2(5):100138.
7. Huang YY, et al. Effect of a Novel Macrophage-Regulating Drug on Wound Healing in Patients With Diabetic Foot Ulcers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021;4(9):e2122607.
8. Wu YW, et al. 2024 TSOC/TSPS Joint Consensus: Strategies for Advanced Vascular Wound Management in Arterial and Venous Diseases. Acta Cardiol Sin. 2024;40(1):1-44.
9. 中国台湾地区糖尿病学会. 2022第2型糖尿病临床照护指引(2024年6月更新版).
