一条神经科学中好美的线

（Fig. 1）

前言

    在60年前，艾伦 · 霍奇金（Alan Hodgkin）与安德鲁 · 赫克斯利（Andrew Huxley）因为对于上面这条曲线研究所作出的贡献收获了1963年的诺贝尔生理学或医学奖。这是一个神经元的动作电位action potential。人脑中有数百亿个神经元，它们所产生的如上图的动作电位就构成了人脑中的活动。与电器不同，神经元的放电是由钾离子和钠离子在不同时间点不同方向的流动所造成的。很简单的说，钠离子流入神经元时电压升高，随后钾离子流出时电压再降低，这就造成了上图所示的一个动作电位，也就是他们二位的Hodgkin Huxley模型所解释的内容。不过只是说得这么简单地的话有些对不起这个模型中那些精妙的地方。这个模型横跨动作电位的分子、细胞和环路三个层面，融汇了生物、物理、化学、数学等学科的成就，做出了一些蛮惊人的推导，以此很大程度上开创了计算神经科学computational neuroscience这一整个领域。本文原稿为协和古北Brainbee ECA所撰写，所以有努力把这个模型解释得以初中IGCSE水平知识就能理解。因此，本文也没有很多一步步的具体数学推导，更偏向于帮助各位入门和理解这个模型背后的过程和思路，以及每一个方程、和每一项的意思（根据个人经历这是最让人头疼的部分，希望可以帮助想要入门这个模型的人有所帮助，能够少走些弯路）。不过虽然不会每一步都讲的那么细，本文的内容应该也足够让大家能在读完后可以自己计算并画出上图中的曲线了。最后在开始前，如果文章中有哪些错误，烦请指正，谢谢。

Hodgkin Huxley电路

    首先先丢出一些方程和图，再一个个解释。

（Fig. 2）

（Eq. 1）

（Eq. 2）

（Eq. 3）

    从头写起，Fig.1 中y轴是膜电压V（mV）（指膜内和膜外的电压差，也就是Fig. 2中inside一侧和outside一侧的电压差），x轴是时间t（ms）。

（Fig. 1）

这也就是说，联系V和t的方程会是：

V(t) = ...

    而接下来的事情就是往方程右侧填东西了。这里开始会变复杂，毕竟这是这篇文章的终极目标，要到最后才能回来，所以先放在一边，解释一下上面的电路。

    最基础的Hodgkin Huxley模型把一个神经元简化为Fig. 2中的电路。

（Fig. 2）

电路的一侧是膜内，另一侧是膜外。电路一共有五条分支，可供电流通过。最左侧是一个电容器，代表细胞膜。一个电容器其实像图中的标志一样，就是一条电路中，中间隔有空隙的两片金属板。电荷因此无法通过，但仍然会有正负之间的吸引和排斥力。这里细胞膜就像电容中的空隙，因为它本身是绝缘的，所以电荷（离子）无法通过。不过实际上，这不代表电流不能通过。从这条分支会流出一条叫容性电流（capacitive current）的电流。在这条支路上，电荷会先从膜内测移动到膜内测的“金属板”上（聚集在膜内测）。电荷虽然无法通过，但还是会产生电场。异极相吸，同极相斥。假如膜内测聚集了许多正电荷，它们就会开始排斥膜外侧的正电荷，让它们移开，从而在膜外侧产生电流。这就代表即使中间是绝缘体，也可以有电流从之穿过。

    不过这其中重要条件是电荷会在膜内测聚集。这需要膜内外电压差有变化。如果电压差是恒定的，就不会有容性电流，这里就相当于断路。这就是Eq. 1 中dV_m/dt的来源。具体怎么求导的先不用管，清楚这表示电压的变化即可。不同电容器存储电荷的能力不同，或者说同样电压差变化下电荷变化不同，这就是电容C（capacitance）。以上内容放在一起，容性电流I的公式就是Eq. 1：

（Eq. 1）

（Fig. 2）

    左边数第二条分支上可以看到，串联了一个钠离子电流的可调电阻器（variable resistor），有电导G_NA（下一段解释），以及一个提供电压E_Na的电池。其中电池正极靠膜内侧，电池负极靠膜外侧。这条分支代表钠离子流动产生的电流。IG物理的syllabus有介绍过可调电阻器，就是一个电阻不固定的电阻器。IG中用到的可调电阻器大部分是那种用手滑动调节的，也有光照和温度调节的。此处的可调电阻器代表离子通道。离子通道打开时离子可以通过，形成电流，相当于电阻很小。离子通道关闭时相当于电阻很大，所以离子通道以可调电阻器表示。至于是什么让离子通道打开和关闭，或者说是什么调节它们的电阻，其实是电压本身。这个确实稍微有些套娃，因为神经元的电压受这些离子通道影响，而离子通道又同时受电压影响。不过这也是为什么达到放电的阈值电压（firing threshold）时神经元就开始正反馈，会自动放电了。

    至于电导g是什么，基本上就是电阻R的相反概念。实际上它就是电阻的倒数。电阻是电流有多难通过，电导就是电流有多么容易通过。所以这里可调电阻器的意思就是，把这些离子通道的当作电阻器的话，它的电导取决于当下的膜内电压。至于电导是怎么被影响的，先放在一边，后面再解释。

    因为I = V/R，重新排列一下就是I = gV，也就差不多是Eq. 2。

（Eq. 2）

    这里的V是（V_m – V_i），或者说（此时）膜电压和这个离子的逆转电位reversal potential的差（这里的i代指某条分支的离子；钾离子分支的等式是一样的，只是离子不同，那里的i就会写为K）。至于逆转电位是什么，下面会解释。

    IG化学（也好像是生物，已经不记得了）里有扩散diffusion的概念。宏观来看，粒子会通过随机运动从高浓度的地方流至低浓度的区域。这里的钠离子钾离子等等也是粒子，所以也会收到热的作用而从神经元内向外扩散（或从外向内扩散）。不过由于这些是带有电荷的粒子，它们的移动同时也会受到正负电吸引力的影响。例如假设目前只考虑一个有钠离子的神经元。对钠离子来说，膜内比膜外更负，同时膜内浓度又更高。在扩散的作用下，钠离子会往外流动；而同时在正负吸引力来说，它们又会被往回拉。最终在这两股力量的作用中，离子两边浓度会达到一个恒定的状态，被称为能斯特平衡Nernst equilibrium。这里的平衡不代表膜两边离子浓度平衡，只是说扩散和电吸引力达到了平衡。对每一个离子来说两边浓度都会不一样，一边电荷多，一边电荷少，造成一个电压差。钠离子，钾离子和钙离子一般情况下的浓度以及能斯特电位如下：

    另外能斯特等式也放在下面，作为补充：

    其中把RT/zF 的部分统统当作一大块热力学的部分就行。来自于一个叫麦克斯韦-玻尔兹曼分布Maxwell Boltzmann distribution的东西，值得细看。不过如果懒得去细看，这个等式的右边大概就是联系了一个系统里粒子分布与这个系统在这个分布下的能量。自然对数的部分负责考虑粒子浓度的分布。左边的部分就把这个分布与相关能量联系在了一起。最后得出的能量就是这个粒子的能斯特电位（electric potential energy = 电压）。

    绕了很大一圈，终于可以解释一下逆转电位到底是什么。它其实就是这个离子的能斯特电位。上面提到，能斯特电位是在扩散和电吸引力平衡时，膜两边离子浓度导致的电压。那么当膜内外电压差不等于能斯特电位时，会发生什么？膜内外离子浓度会调整，也就是说离子会流动。对钠离子来说，逆转电位（能斯特电位）约等于+65mV。如果膜内外电压差比+65mV小，就会导致更多钠离子想要进入细胞，增加电压差，让其接近+65mV。如果膜内外电压差比+65mV大，就会导致更多钠离子想要跑出细胞，减小电压差，让其接近+65mV。可以看到，在+65mV这个值的上下，钠离子流动的方向是相反的。也就是说在这个值的地方，钠离子的流动逆转了。

    钾离子同理，只不过与钠离子方向是相反的，因为静息情况下膜内钾离子浓度比膜外更高（而静息情况下膜外钠离子浓度比膜内高）。

    这个机制导致的电压差由支路中的电池代表，毕竟电池就是一个提供电压的电路元件。其中三个电池的方向并不一样，因为每个离子流动的方向不一样。

    最后再回到Eq. 2一次。g_i描述一个电流有多容易穿过一个离子通道。V_m - V_i 表示电流会流动的方向和电压差大小导致的电流大小。二者放在一起给出这个离子的支路的电流。

（Eq. 2）

（Fig. 2）

    右数第二条支路看起来有些不同。这里代表的是钠离子和钾离子的leak channel（钠漏通道与钾漏通道）。它们与前面的通道不同，不由电压控制，而是一直保持打开的（所以不是variable resistor而只是一个resistor）。也是这些通道让钾离子和钠离子在静息状态下调节至各自的能斯特电位的。因为静息状态下，膜外总的来说比膜内正，所以这条支路的电池正极在膜外，负极在膜内（conventional current从正极流往负极）。

（Fig. 2）

    终于，来到了最后一条支路。这条支路上只有一个元件，方向指向膜内。这个元件代表一个向神经元注入电流的装置。一些情况下是实验者插入的电极，但也可以是来自神经元树突的电流。（麻烦注意，一般注入电流的方法是通过很细的管子注入电荷（还是离子）。所以也会导致膜内电压变化，不过不是动作电位。）如果一个神经元在静息状态下，它是不会自己产生动作电位的。需要这样的外来电流使这个神经元到达放电阈值，才能产生动作电位。根据Kirchhoff’s current law，总共进去一个节点的电流等于总共出来的电流。在这里就代表，最右边这条支路注入的电流等于左边四条支路流出的总电流。把以上所有内容合在一起，就得到了Eq. 3：

（Eq. 3）

    （注意I不是整个神经元流出的电流，而只是神经元上一块细胞膜的电流。在这一块细胞膜上由很多钠离子通道、钾离子通道、钠漏通道和钾漏通道。）

    写了这么多，大概解释了Hodgkin Huxley模型的电路，以及每条分支中的电流，然而还是没有提到Fig. 1的曲线是怎么算出来的。这里开始需要解释前面提到的电导是怎么受电压影响的了。

（可以先去喘口气）

n、m、h变量 gating variables

    和先前一样，再丢出一堆公式。

（Eq. 4）

（Eq. 5）

（Eq. 6）

（Eq. 7）

    先看Eq. 4。和Eq. 3相比，g_Na，g_K和g_l都被替换掉了，变成了g_Na加一横 * n^4、g_K加一横* m^3 * h以及g_l加一横（因为太难打就不打了）。其中g加一横代表某种通道的可以达到的最高电导maximum conductance，然后n、m和h分别指某一时间点内钾离子通道激活activation、钠离子通道激活和钠离子通道失活inactivation的可能性（在0 – 1之间）。因为最高电导是取决于通道本身，不受电压变化的，所以电压会引起变化的就只有n、m、和h三个值。

    （为了解释得简单一点，以下“激活”以“通道打开”代称，“失活”和“去活”deactivation以“通道关闭”代称）

    先从n写起。n代表的是某个电压下，钾离子通道打开的可能性，不过也可以想象成以块细胞膜上开着的钾离子通道的比例。可以想象，假如n等于0，那么这时钾离子通道的电导也等于0，就等于钾离子通道此时是闭着的，钾离子电流也等于0。而如果n等于1，钾离子通道的电导就等于它的最大电导。如果n处于0 – 1之间，就代表一块细胞膜上有一些钾离子通道是开着的（n），有一些是闭着的（1 - n）。此时的电导也处于0和最大电导之间，电流也是。至于n为什么是四次方，是因为钾离子通道是由四个蛋白次单元（subunit）构成的（不过厉害的是，在Hodgkin Huxley的年代还不知道钾离子通道有四个次单元，四次方在当时完全是靠他们自己测量电压推出来的）。n的变化可以见于Eq. 5。其中alpha和beta分别是“打开”和“闭上”两种状态之间的变化速率（rates of change），也就是说alpha是一个原本闭上的通道打开的速率，beta是一个原本打开的通道闭上的速率。这两个变量也受电压影响，具体可见下图：

（Eq. 8）

    *exp (x) 指 e ^ (x)

    这些等式也是来于波尔茨曼等式（再次推荐去看），来自于热力学，展示了能量（这里的电压V）与系统状态变化（离子通道打开或闭上）的联系。

    总之，Eq. 5用人话说就是：n（一块细胞膜上打开着的钾离子通道的比例）的变化等于从闭着变成打开的钾离子通道减去从打开变成闭着的钾离子通道，其中打开的速率是电压等于V_m时的a_n（V_m），而闭上的速率是ß_n（V_m）。

（Eq. 5）

m和h同理。在不同电压下，n、m、和h的值如下： 

（Fig. 3）

    可以看到，在神经元的静息电位（约-70mV）时，n基本是0，因此钾离子通道的电导也约等于零，所以这个电压下钾离子通道都是闭着的，没有钾离子的电流。同时，虽然h在0.6，但因为m也约等于零，而钠离子的电导是g_Na（上面一横）* m^3 * h，所以最后电导还是约等于0。在电压较高，如30mV左右时，n约等于1，代表钾离子通道全员开放，钾离子可以自由流入；m也约等于1，然而h约等于0。这会导致钠离子通道电导开始变成0（注意用词“开始”），钠离子通道开始关闭，让动作电位中电压达到峰值后再降下来。（因为电压高时h会降至0，让电导减小，钠离子通道关闭（失活），所以它被叫做失活变量inactivation variable）。

    读到这里你也许会发现不对劲的地方。钠离子的电导受m³ h控制。电压低的时候，m接近0，所以m³ h也接近0，电导也接近0。电压高的时候，h接近0，所以m³ h还是接近0，也导致电导还是接近0。钠离子通道难道永远打不开了吗？这里引出最后的一点点概念- 时间常数time constant（τ）。上面写道，m、h和n三个变量在不同电压下值会不一样。假设电压突然变了，m、h和n也会变。不过现实中它们不是立即“跳”到这个新的值的，而是需要时间过渡过去。其中有一些过渡地快，有一些拖拉一点，会过渡得慢。时间常数就是用来表示这个的。时间常数越大，m、h或者n过渡得越慢。其中会让人感到奇妙（和头疼）的一点是，时间常数其实也受电压影响，见下图：

（Fig. 4）

（Eq. 9）

    （Eq. 9是联系dh/dt、τ_h、hinfinity和h的等式。dh/dt就是h的变化；h_infinity是指某个电压下，h趋近的值。这里的“无限“是指，如果让给它无限的过渡时间它最终会达到的值；h就是h目前的值；τ_h是h的时间常数。右边不变时，τ_h­越大dh/dt就越小，也就是说在dt这个时间段内h的变化就越小，也就是说h变得越慢。m和n的等式是同样的，只不过没找到它们的。）

    在得出dh/dt（或者dm/dt或者dn/dt）后就可以很容易得出h、m或者n了。

（Eq. 10）

    假设你是一位实验者，每间隔1 ms计算一下所有东西（电流、电压、n m h等等）。某一个时间点的n（（n(t））（或者h或者m）就等于“上一个时间点的n”加上“这次的变化”。假如实验刚刚从10 ms进行到了11ms，那么11ms时的n（写为n(11)，注意不是n乘11的意思，而是指11毫秒时的n）就等于在10ms时n的值加上10ms到11ms之间n的变化。n( t – 1)就是“刚才那个时间n的值”，dn/dt * Δt 就是上一个时间段内n的变化。m和h同理。

    到了这里，其实就已经有足够内容供我们在脑海中推出动作电位时电压变化的原理了。实验者（或者树突）注入电流。注入的电流最终都会通过电容器、钠离子通道、钾离子通道以及漏通道再流出。注入的电流让电压升高，升高到-55 mV左右时（放电阈值）h会降低而m会升高（看Fig. 3）。

（Fig. 3）

由于在这个电压时，τ_h仍比τ_m高（看Fig. 4），

（Fig. 4）

所以h降低得比m升高得慢，因此m³h还是会升高，使钠离子电导接近最大电导g_Na（加一横）。此时的膜电压V_m比钠离子的逆转电位V_Na低，所以钠离子会产生g_Na * m³h *（V_m - V_Na）的向内电流。等电压更高时，n逐渐升到1（一块细胞膜上开着的钾离子通道逐渐升到100%），钾离子电导增加，形成向外的钾离子电流。（同时电容器和漏通道也在工作着）。由于钾离子外流，同时h也逐渐降下去了，钠离子通道会关闭，让膜内电压再次下降。随着电压下降，n会再次降下去，让钾离子通道关闭。m也会降下去，让钠离子通道关闭。h会升起来，不过因为这时τ_h变大的缘故，h会升的越来越慢。这导致了动作电位中的超极化hyperpolarization和不应期refractory period。

收工

    到了这里，还差最后两步就可以结束了。第一是算出整个细胞膜的时间常数τ_mem和V_infinity。根据Eq. 3：

    因为V = IR；g * R = 1（上面提到它们是倒数），所以如果给整个等式都乘上R会得到V = C_mR * dV_m/dt + (V_m– V_k) + (V_m – V_Na) + (V_m – V_l) = C_mR * dV_m/dt +3V_m– V_k – V_Na– V_l。其中C_mR就是τ­_mem（R是整个电路中的effective resistance），而V_infinity是在这个时间点的电流下，细胞膜趋近的电压值。V = IR。下面Eq. 12中分子的一大块就是整体的I，而分母的一大块就是整体电导的倒数，也就是整体的R。

(Eq. 11)

(Eq. 12)

    最后一步，把上一个时间点时的膜电压V(t - 1)加上这个时间段的变化（dv/dt * Δt）就可以（终于）求出这个时间点的膜电压V(t)。

（Eq. 13）

    其中由于膜电压会是指数性接近V_infinity的，（指数性靠近它在这个时间点的“目标”电压），把所有数值带入以上的Eq. 13就可以。其中t是time step，V(t)是这个时间点求的膜电压（最终答案），V₀是上一个时间点的电压（就是V( t – 1 )）。

    如果想画出整条曲线，只要在计算下一个时间点时，把目前求出的V(t)的值代入即可。只需反复迭代最后就能计算出这条动作电位。

后记

    千辛万苦在最后终于算出了动作电位，非常感谢大家阅读时的耐心。这次没什么数学运算，只是希望能对理解这个模型、其中的思路以及方程有所帮助。对于我没能解释清楚的内容，强烈强烈推荐以下资源，也是我在写这篇东西时参考最多的资源：

https://neuronaldynamics.epfl.ch/online/Ch2.html - 一本很透很透的计算神经科学教科书，就是可能有些枯燥，建议做好心理准备，不过确实可以学到很多。

https://www.youtube.com/playlist?list=PLUl4u3cNGP61I4aI5T6OaFfRK2gihjiMm – 一个MIT计算神经科学讲座播放列表。讲的很明白也很易懂。在讲Hodgkin Huxley模型前这位讲师还讲了一些更基础的东西，以及波尔茨曼分布等等之类的拓展内容。非常好看。

 感谢阅读

Hodgkin Huxley 1945 手绘原图