以细胞和基因治疗产品为典范的先进治疗药品（ATMP），为攻克癌症、遗传病及罕见病等医学难题提供了新的治疗途径和选择。
据Citeline数据库的最新统计，截至2024年4月，全球范围内已有超过100种基因、细胞与RNA产品获得市场准入，同时，还有3700余种产品（其中基因治疗产品约占55%，细胞治疗产品约占53%）正处于临床前或临床开发阶段（临床阶段约占30%）。
尽管我国的先进治疗产业相较于其他国家起步较晚，但现已迅速崛起，成为全球细胞疗法研发最为活跃的区域。根据ClinicalTrials.gov的不完全统计，我国在细胞治疗临床试验的数量及产品申报数量上，已位列世界第二，仅次于美国。
自2021年我国首个嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗药品获得批准以来，国内上市的CAR-T产品数量已占据全球同类产品的半壁江山。这标志着我国先进治疗产业的发展已跻身国际先进行列。
随着全球多个国家和地区不断加强ATMP监管体系的顶层设计与能力建设，如美国FDA、欧洲EMA及日本PMDA等药品监管机构，已逐步构建起ATMP的监管框架，并积极制定与发布相关法规指南，且不断完善。据初步统计，全球监管机构至今已公布超过400个与细胞及基因治疗产品相关的技术指南。部分国家甚至在法律法规中明确了这类药品的定义与分类，并通过激励政策（例如特殊审评程序）来加速产品的上市审批流程。
中国国家药品监督管理局（NMPA）也已发布30余项相关技术指导原则，全面覆盖产品研发、注册、工业化生产以及上市后变更等各个环节。在我国，这类产品享受着鼓励创新、加速审评审批等多项优惠政策。然而，目前尚未在法律法规层面对该类药品进行明确的分类与定义，其名称与分类在行业内也尚未形成统一意见。这种名称使用与分类的不一致性，对规范监管、行业交流以及国际协调均造成了不利影响。
作者认为分类与产业发展息息相关，因此迫切需要在我国明确ATMP的分类及定义。
结合对国外监管机构ATMP监管分类的调研成果，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已组织相关部门对国内相关产品的申报状况进行了梳理，初步提出了我国ATMP的分类与描述，并召开了专家研讨会。会议邀请了学术、工业及监管领域的专家，围绕名称拟定、分类及描述要点进行了深入讨论，最终形成了以下建议：
01
名称和描述
参考FDA、EMA、PMDA及WHO 等监管机构命名，结合国内现阶段工业界所用术语，该类产品的名称拟定时应主要考虑与国际接轨，同时体现产品的创新性和技术先进性，从而鼓励国内相关行业发展，并前瞻性地为未来新兴技术药品预留监管空间，可参考WHO 和EMA 将总的名称与具体分类结合考虑，确保总的名称突出药品属性，覆盖绝大多数相关药品种类，同时做好细化分类的归属。考虑到“细胞和基因治疗产品”主要体现产品物质基础，“再生医学产品”主要体现产品功能，相对局限，“先进治疗药品”的覆盖范围相对较广，并与WHO 等国际监管机构协调一致，建议采用“先进治疗药品”作为这类产品的中文名称，英文名称为“ATMP”。
参考国际监管机构对该类产品的释义，结合专家意见，我们认为“先进治疗药品”的描述中应考虑纳入物质基础、工艺特点、功能用途等，同时基于体外操作程度和使用情形等对医疗技术相关边界产品的分类进行界定。考虑到该类产品按照药品监管，可以将“体外操作”和“功能用途”作为ATMP 的描述要素， 并根据我国相关产品申报现状和未来发展趋势，基于活性成分的多样性及创新性完善相关描述。即描述为：“先进治疗药品是指经体外操作生产并在体内发挥作用的细胞治疗药品、基因治疗药品或组织工程药品，以及采用其他先进技术/ 方法生产的创新型药品等。”ATMP 的生产和研究过程需符合我国伦理方面的要求。输血用的血液成分、移植用的造血干细胞等不属于ATMP 的范畴。
物质基础方面，可考虑纳入目前国内申报量较大的产品类型如细胞治疗产品、基因治疗产品，同时纳入组织工程产品和其他新兴技术产品， 为新技术预留接口。工艺特点方面，结合FDA、EMA、WHO 等相关定义，通过体外简单操作制备且同源使用的细胞组织治疗产品不属于ATMP。因此参考国际监管实践，结合产品生产常见工艺步骤，对描述中的“体外操作”明确了简单的释义，主要包括分离、纯化、扩增、基因修饰、基因编辑等。后续如有需要，将参考FDA 和其他监管机构的做法，进一步明确“体外操作”“同源使用”等定义。功能用途方面，参考国内生物制品监管现状，考虑到目前申报的产品主要为治疗用生物制品，因此描述中仅明确为治疗药品，暂不涉及预防、诊断相关用途。
结合专家建议，对于医疗技术、涉及使用生殖细胞的产品等边界产品进一步开展了分类与界定。对于医疗技术，描述中考虑明确排除归属国家卫生健康委员会管理的输血、器官/ 组织移植等医疗技术。需要说明的是，这里的移植是指医疗机构的治疗手段，而非给药途径。例如，移植给药的基因修饰造血干细胞，由于其体外进行了复杂生产操作，因此也属于ATMP 范畴。对于涉及使用生殖细胞的产品和一些可遗传的基因修饰操作，由于来源和操作有多种不同情形，因此描述中明确了需满足我国伦理方面的要求。
02
分类建议
为提升监管的科学性和有效性，鼓励药品研发不断创新，结合国际分类情况、产品物质基础、监管风险级别和国内产品研发申报现状， 我们初步开展了ATMP 的分类研究， 并针对类别划分合理性和相关产品归属等进行了讨论。
1. 类别划分
研发申报方面，现阶段CDE受理审评的ATMP 种类和数量逐年增多，2023年ATMP临床试验的申报量达到生物制品总临床试验申报量的13%。截至2024年3 月，NMPA 批准了5个CAR-T 细胞治疗药品、2 个基因治疗药品上市。获得默示许可开展临床试验的产品中，活性成分主要包括免疫细胞、干细胞等细胞产品，腺相关病毒、腺病毒等携带转基因的病毒载体产品，具有选择性增殖和溶瘤活性的溶瘤病毒产品等。近年来，个性化肿瘤新生抗原产品的数量开始增长。另外，还有个别组织工程产品、组合产品申报。
结合研发申报现状、国内外监管法规/ 指南制定情况，为提升审评审批和监管效率，建议将我国ATMP 分为细胞治疗药品和基因治疗药品，对于难以分入这两类的药品，可考虑暂时单独设置一个类别“其他”，待认知成熟后再独立成为一类或进一步细分。例如，对于EMA、WHO 分类中的组织工程产品与组合产品，我国目前研发申报数量较少，现阶段建议归入其他类。具体类别的排放顺序方面， 可参考国际监管机构对该类药品按照产品研发成熟度由高至低、风险等级由低至高的排列顺序， 因此进行如下排列。
第一类：细胞治疗药品
第二类：基因治疗药品
第三类：其他
2. 细胞治疗药品描述、亚类
不同细胞治疗药品在细胞来源、类型以及产品的复杂性方面各有差异。例如，细胞可以是自我更新的干细胞、分化方向确定的祖细胞或发挥特定生理功能的终末分化的细胞。细胞可以来源于自体，也可以来源于同种异体或异种。此外，细胞也可能是经过基因修饰的。这些细胞可以单独使用，也可以与生物大分子、化学小分子或结构材料联合使用。作用机制方面，干细胞治疗药品可通过补充或替换患者的受损细胞发挥组织重建作用，CAR-T 等免疫细胞可通过特异性杀伤肿瘤细胞发挥其生物学作用。结合国际监管机构对细胞治疗药品的描述，细胞治疗药品亚类的划分，总体需要考虑物质基础（活性成分）、作用机制和功能用途，即建议划分为非基因修饰细胞治疗药品和基因修饰细胞治疗药品。
结合国际监管机构对细胞治疗产品的释义， 考虑其药理、免疫、代谢调节和细胞替换组织重建两大功能进行了描述，明确其以治疗疾病为目的，并列举了具体亚类及常见例子。目前WHO 的释义中，细胞治疗药品的物质基础需为有核细胞，但考虑到目前我国已有正在开展临床试验的红细胞类、血小板类药品，因此不建议限制有核细胞。
基于物质基础，以细胞作为主要活性成分的药品，根据细胞治疗产品是否经基因修饰，科学层面可将其分为非基因修饰细胞产品和体外基因修饰细胞产品两个亚类。考虑到CAR-T 等基因修饰细胞一般通过CAR 基因表达结合靶细胞从而发挥主要肿瘤细胞杀伤作用，FDA、EMA、WHO 等监管机构一般将基因修饰细胞纳入基因治疗产品的范畴。专家讨论认为，细胞治疗产品未来发展需要做大量修饰（包括遗传修饰、生物材料的联合使用等），但其物质基础及特征与细胞类似，最终起作用的药物形式为细胞，国内行业传统称之为细胞治疗产品。因此虽然这类产品归类到细胞治疗产品与部分国际监管机构分类不同，但是结合我国细胞产品行业分类现状，为了便于我国监管机构管理，建议将基因修饰细胞纳入细胞治疗药品范畴。
对于诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）衍生细胞产品是否属于基因修饰细胞，需要基于终产品是否有符合基因修饰定义的操作来确定。专家讨论认为，仅限于重编程生产iPSC 种子细胞的基因操作不是基因修饰，如不涉及后续细胞药品的基因修饰，则属于非基因修饰细胞产品。
3. 其他类ATMP
根据我国创新生物制品申报现状，目前存在一些产品申报量小、总体研发成熟度相对低，但考虑到新技术发展趋势预期今后可能形成一类，例如肿瘤新生抗原产品、细胞衍生物（如外泌体）等。因此我们设置“其他”类将这些产品纳入ATMP 的范畴，从而鼓励创新型产品的研发申报。由于这一类产品创新性强，难以拟定适宜的文字描述，通过例举亚类来表述。这类产品主要包括新型递送系统药品（如细胞载体）、个性化靶点生物治疗药品（如肿瘤新生抗原药品）、细胞衍生物药品（如外泌体）、具有药品属性的组织工程药品（如人工器官或组织）等。
考虑到基因治疗产品中已经包括基因递送工具相关产品，但还有很多递送系统将蛋白、小分子等递送进入细胞，我们将这类除了递送基因以外的递送工具纳入，包括递送蛋白的脂质纳米粒、递送小分子的囊泡类结构载体等。细胞衍生物中的外泌体既可以作为载药工具，也可以作为活性成分，其可能包裹蛋白或基因。基于物质基础可将其进一步细分为天然外泌体药物、基因工程化外泌体药物、外泌体载药药品（小分子）。一些病毒、细菌等囊泡结构药物也可以由细胞分泌生产，如病毒样颗粒，这类产品目前申报较少，后续出现时可通过具体问题具体分析，考虑是否可以纳入细胞衍生物亚类。另外，目前大量申报的产品中有一类个性化肿瘤新生抗原产品，这类产品的活性成分可能包括基因修饰的细胞、DNA、RNA 甚至多肽。基于物质基础难以将这类产品纳入细胞或基因治疗药品，因此考虑放置于其他类。
现阶段细胞治疗药品主要以单一细胞类型为主要活性成分研发，逐渐有组合多种细胞类型的产品用于临床试验。我国已有肝脏类器官等产品已开始用于临床研究，脑、胃肠、胰腺类器官和人工角膜等一些组织工程产品也在迅速发展过程中。结合研发现状，我们考虑将具有药品属性的人工组织、器官类药品纳入其他类。对于异种移植产品，国内尚未出现此类药品申报，专家建议目前暂不考虑纳入异种移植。结合国际发展现状，如果后续国内出现遗传修饰的动物组织或者器官产品申报，考虑到该类产品涉及动物检疫和公共卫生方面人畜共患病的防控，可能需要与其他监管机构联合监管。
03
总结
综上所述，细胞及其衍生产品是如今生物医药领域里非常有潜力和前景的发展方向，它在国际竞争和国家战略中都占有重要地位。有了临床价值的引导、全产业链政策的扶持、前沿技术的推动，还有资本的不断投入和严谨科学的监管，这些因素将一起推动我们国家的先进治疗产业向高质量发展，为生物医药领域注入新的活力，更好地满足人们还未被满足的医疗需求。
但是，在药品供应、获取和负担能力方面，我们还有很大的提升空间。
因此，监管机构需要更加重视这类产品的研发和进步，给予它们更多的关注和支持，出台更明确、更有助于产品发展的监管政策和鼓励措施。
参考资料：卢加琪,刘丹,寇雅真,王雪,陈昊,王文波,尹华静,王晶,孙涛,韦薇,鲁爽,王庆利,何伍,王涛*.我国先进治疗药品的范围及分类研究和建议[J].中国食品药品监管,2024(5):10-26.
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