【醉智汇】张艳萍医师《创伤性脑损伤患者的自由性或限制性输血策略》

摘要

方法：本研究纳入中重型TBI(颅脑创伤)合并贫血的患者，分别采取自由性输血策略(血红蛋白水平≤10g/dL时启动输血)和限制性输血策略(血红蛋白水平≤7g/dL时启动输血)。主要结局是6个月时通过GOSE评分评估患者的不良结局，在患者基线预后基础上使用滑动二分法对不良结局进行分类定义。次要结局包括6个月时的死亡率、功能独立性、生活质量和抑郁症状。

结果：该研究共纳入742名患者，随机至自由性策略组的364名患者中，68.4%出现不良结局；358名随机至限制性策略组的患者中，73.5%出现不良结局(调整后绝对差异为5.4%，95%CI-2.9%~13.7%)。自由性策略组在部分而非所有功能独立性和生活质量量表上得分较高，但两组在死亡率和抑郁症状上无显著差异。至于严重不良事件，两组静脉血栓栓塞事件发生率均为8.4%，急性呼吸窘迫综合征发生率分别为3.3%(自由组)和0.8%(限制组)。

结论：对于中重型TBI合并贫血的重症患者，自由输血策略未能降低6个月时不良神经结局的风险。

背景和目的

限制性输血策略：可能减少大脑氧气供应，对患者结局有害。

自由性输血策略：在重症患者中，维持较高的血红蛋白水平无益于降低死亡率。

现有证据不足以指导颅脑创伤患者的输血实践

目的：该项随机试验，比较在中重度颅脑创伤的重症成人患者中，自由性输血策略和限制性输血策略对死亡率、长期功能及生活质量的影响。

假设：自由性输血策略会比限制性输血策略产生更好的结果。

研究方法

1.试验设计和监督

研究类型：本试验名为颅脑创伤优化输血阈值试验(HEMOTION)，采用多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲终点(PROBE)设计；

伦理审查：该临床试验得到了加拿大魁北克拉瓦尔大学医学中心和各参与中心伦理委员会的批准；

排除标准：入住ICU后、随机分组前接受过输血治疗；输血禁忌症或反对输血反对；GCS为3分，双侧瞳孔散大固定；神经系统死亡；伴有失血性休克或需要紧急外科手术的危及生命的活动性出血；决定停止或撤销生命支持治疗；没有固定的地址。

格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分范围为3-15,评分较低表示意识水平较低。

3.随机化

• 将患者按1:1比例随机分配，接受自由性或限制性输血策略。

• 随机化采用区组长度为4和6的区组化随机，并根据试验地点分层。

• 非盲：临床医生和研究人员都知道随机分组后的试验组分配。

• 区组化随机主要目的是为了尽可能使进入各比较组的研究对象数量相同，提高统计效率。

• 它是指将研究对象分成若干个区组，就像火车中若干个车厢；然后将每一个车厢(区组)内部的受试者按一定的分配比例(通常是1:1)随机分配到各比较组。

区组长度，就是每个区组包含的研究对象例数，一般要求为组数的2倍以上，4例或6例较为常用。

4.试验干预

• 两组患者均应在达到血红蛋白阈值后3小时内尽快输注红细胞。

• 当血红蛋白阈值达到时，每次输一个单位。如果输血后Hb水平仍低于指定阈值，将给予额外输血。

• 治疗策略终点为患者死亡、决定退出维持生命治疗或出ICU，以先到者为准。

  
  

5.研究结局

主要结局：通过格拉斯哥结局扩展量表(GOS-E)评估6个月时的不良结局。

在患者基线预后基础上对GOS-E使用滑动二分法来定义不良结局，具体是根据每位患者的基线水平，使用国际创伤性脑损伤临床试验预后和分析任务(TBI-IMPACT)预后模型将患者被分为三个风险级别(最差、中等或最佳)，如果6个月时GOSE评分分别≤3,4或5，则认为是不良结局。

TBI-IMPACT预后模型预测因素：包括年龄、GCS运动评分、瞳孔反应性、低氧血症和低血压状况、CT损伤分类、CT扫描有无外伤性蛛网膜下腔出血和硬膜外血肿、入院时血糖和血红蛋白水平。

次要结局：包括死亡率、功能独立性、生活质量(通过FIM、EQ-5D-5L、Qolibri等量表评估)和抑郁状况(通过PHQ-9评估)。

FIM：功能独立性评定量表；范围18~126；评估运动和认知功能。

Qolibri：脑损伤后生活质量量表；范围1~100；评估脑损伤患者生活质量。

EuroQoI VAS EQ-5D-5L：EuroQol视觉模拟量表，范围0~100；EuroQol五维，五级效用指数，范围-0.59~1；评估与健康相关的生活质量。

PHQ-9：9项患者健康问卷；范围0~27；评价抑郁情况。

FIM、EuroQol VAS、EQ-5D-5L和Qolibri量表得分越高，表明健康状态越好，PHQ-9得分越高，表明症状越严重。

其它结局：ICU内输入的红细胞单位数；每日最低血红蛋白水平；感染；与输血相关的并发症；机械通气持续时间；ICU时间；住院时间。

6.预设亚组

根据以下因素进行了预先指定的亚组分析，以评估主要结局：年龄(＞55岁vs≤55岁)；性别；TBI的严重程度(中度[GCS9~12]vs重度[GCS 3~8]；国家；是否存在心脏病；是否进行了神经外科干预；随机分组前是否进行了红细胞输注。

统计分析

• 样本量计算：检验效能为80%，误差风险a为5%，主要结局效应值10%，考虑2%失访，目标样本量为742例患者。

• 使用滑动二分法使不良结局的定义根据基线时的预后风险而不同。

• 基线特征以描述性统计的形式，使用均值±标准差或M(IQR)。

• 分类变量比较采用x2检验。如果x2检验不适用，则采用Fisher精确检验。

• 为了用风险比来表示治疗效果，使用稳健的分层泊松回归模型。

• 所有分析均按照意向性分析原则进行，以95%的置信区间报告结果。

意向性分析(ITT)

意向性分析(intention-to-treat，ITT)在完全随机设计的临床试验中，受试者被随机地分配到不同的处理组中，这种按照初始随机分配的组别来进行的分析就是意向性分析(ITT)。ITT分析的主要目的是保持随机化的效果。为了实现这一点，违反方案或提前离开研究的参与者依然被视为属于他们最初被随机分配到的组别，即遵循“一旦随机分配到该组，始终属于该组”的原则。

符合方案分析(PP)

在随机对照实验中，随机分组后部分患者没能按照预先的计划完成试验，所以研究者只对依从性好且完成试验过程的受试者进行分析，这种分析策略称为符合方案分析(PP)。PP分析的主要目的是评估在整个随访期间完全完成预先计划的人群与对照人群之间的差异，剔除了违反方案的受试者，只对依从性好且没有明显偏离方案过程的受试者进行分析。

研究结果

742例随机分组患者中误纳入动脉瘤性蛛网膜下腔出血2例，4例患者撤回同意。736名患者进行意向治疗分析。

14例患者失访主要结局。最后确定了722名患者(自由性策略组364名，限制性策略组358名)纳入6个月时的主要结局分析。

研究流程图

两组之间存在一些基线不平衡

限制策略组的女性、GCS运动评分为1分、无瞳孔反应的患者和有低血压发作的患者比自由策略组多。与限制策略组相比，自由策略组患者出现低脑灌注压发作、马歇尔评分为V或VI的比例更高。

每日最低Hb水平的平均值

开放性策略组在ICU住院期间的中位血红蛋白水平为10.8g/dL，限制策略组为8.8g/dL。

达到输血阈值后的输血时间

自由性策略组血红蛋白测量与红细胞输注之间的中位时间为134分钟，限制性策略组为104分钟。

主要结局

6个月时，自由性策略组364名患者中有249名(68.4%)出现不良结局，而限制性策略组358名患者中有263名(73.5%)出现不良结局。两组患者在6个月时出现不良结局的比例相似。

主要结局和次要结局指标

• 与限制性策略组相比，开放性策略组出现不良结局的总体风险比为0.93。

• 6个月时，两组的死亡率无显著差异。

• 自由性策略组在FIM、EQ-VAS量表、EQ-5D-5L量表等方面表现略好于限制性策略组，但在Qolibri量表PHQ-9方面无显著差异。

• 自由性策略组中有6名患者(1.6%)发生输血反应，而限制性策略组中为1名(0.7%)。

  
  

主要结局亚组分析

使用分层泊松回归模型，对年龄、性别、创伤性脑损伤的严重程度、国家、心脏病史、神经手术干预、输血史进行亚组分析，结果显示两组患者发生不良神经结局的风险无显著差异。

不良事件

两组静脉血栓栓塞事件的发生率均为8.4%，ARDS发生率分别为自由性策略组3.3%和限制性策略组0.8%。

研究结论与讨论

1.研究结论：在这项国际随机试验中，自由性输血策略并未减少6个月时，脑创伤危重患者GOS-E量表测量的不良神经结局的风险。

2.讨论：

（1）对于中重型颅脑创伤合并贫血的危重患者，采用自由性输血策略还是限制性输血策略对6个月后的不良神经功能结局没有显著影响。亚组和敏感性分析的结果也与整体结果一致。

（2）在红细胞输血阈值的试验中关注患者的长期神经系统预后的很少。

（3）本试验死亡率方面的发现与之前在不同危重患者中进行的随机试验的结果一致。

（4）既往研究显示自由性输血策略组增加静脉血栓栓塞事件的风险。

（5）目前有试验研究包括红细胞输注及侵入性脑氧监测的干预措施，改善患者结局。与这些试验相比，本试验侧重于由血红蛋白测量驱动的输血阈值，这提供了一种临床实用方法。

优势：

• 国际性的，包括患者群体，增加了普适性。

• 研究涉及供血者、医护人员和患者，以确保试验相关性并促进结果的快速应用。

• 结局由不知分组情况、集中培训的评估人员评估，失访率极低。

• 密切监控方案遵守情况，确保组间血红蛋白水平的早期和持续差异。

• 滑动二分法的使用使得GOS-E作为一个序数尺度得到了有效利用。

局限性

• 招募贫血的创伤性脑损伤患者可能使研究局限于伤情较严重的人群，随着基线风险的增加，发现比较小的治疗效果十分困难。

• 组间基线不平衡，甚至包括一些TBI-IMPACT评分的预后变量，这些变量可能表明自由性策略组在基线时有更好的预后。