【话险危夷】鼻内雾化右美托咪定与鼻内雾化氯胺酮作为脊柱闭合不全患儿术前镇静和抗焦虑用药的疗效比较:一项随机对照试验

脊柱闭合不全涉及一系列先天性异常，这些异常通常与可能导致脑积水的后脑结构缺陷有关。因此，这种小儿神经外科患者对麻醉医生提出了一系列独特的挑战，因为术前用药有可能引起呼吸抑制，导致颅内压升高。过度的躁动和哭闹也会对颅内压产生不利影响。此外，儿童术前焦虑会导致难以诱导、疼痛增加、更大的镇痛需求、苏醒期躁动和长期的行为改变。因此，建议在密切监测生命体征的情况下，使用短效镇静剂，降低呼吸抑制的风险。现有文献中有关小儿神经外科术前用药的研究较少。一项评估术前口服咪达唑仑在小儿神经外科患者中作用的研究报告称，许多儿童抵制术前口服用药，且口服给药的生物利用度较低。而肠外和肌内给药具有侵入性和疼痛性。鼻内给药是一种相对非侵入性和简单的给药途径，具有不需要患者配合的优点。然而，由于鼻孔较小可导致药物输送困难。使用粘膜雾化装置可以克服这一困难，该装置将药物转化为微粒细雾，均匀分布在鼻黏膜上，并迅速被吸收进入血液循环。这是一种通过鼻-脑途径安全、无痛和有效输送药物的方式，具有更好的生物利用度。小儿神经外科患者理想的术前用药应该是易于接受、快速起效并能可靠地达到目标镇静水平。

研究表明，氯胺酮可产生镇静、镇痛、遗忘状态，不抑制患者的呼吸功能并维持血压。与经鼻滴入氯胺酮（6 mg·kg^-1）相比，鼻内雾化氯胺酮（6 mg·kg^-1）用于牙科手术镇静的接受度更高，起效和恢复更快，不良反应更少。右美托咪定具有良好的镇静和抗焦虑作用，且对呼吸频率和潮气量的影响很小，术前应用右美托咪定有助于亲子分离，减少镇痛需求、术后恶心呕吐和苏醒期躁动。同时，它的耐受性也相对较好，没有令人不快的味道或辛辣感。

在接受普通外科和牙科手术的儿童中进行的各项研究报告中指出术前经鼻滴入右美托咪定优于氯胺酮。目前尚无文献比较术前鼻内雾化右美托咪定和氯胺酮在小儿神经外科手术中的疗效。因此，本研究目的是比较术前鼻内雾化氯胺酮和右美托咪定的疗效。

材料与方法：

本项双盲、前瞻性随机试验于2022年4月至2022年12月在一家三级医院进行。该伦理于2022年3月9日（IEC/2022/SPL-331）由昌迪加尔医学教育与研究生院的机构伦理委员会批准通过。该研究符合赫尔辛基宣言的标准，并在患者入组前在印度临床试验登记处注册（CTRI/2022/04/042249，日期为2022年4月28日）。

在获得父母的书面知情同意后，纳入标准：年龄1-10岁，ASA分级Ⅰ级，接受脊柱闭合不全手术的儿童患者。排除标准：右美托咪定和氯胺酮过敏、心脏异常、癫痫发作或上呼吸道感染史、Arnold Chiari畸形、临床或放射学评估有脑积水、活动性肝病、气道畸形或预期的困难气道以及智力残疾的儿童。采用随机化原则将患者分为两组，并用密封信封进行分配隐藏。D组患者在诱导前30 min接受鼻内雾化右美托咪定2.5 μg·kg^-1（浓度为100 μg·ml^-1右美托咪定）。K组患者诱导前30 min鼻内雾化氯胺酮5 mg·kg^-1（浓度为50 mg·ml^-1）。两种研究药物均用0.9%生理盐水稀释至2ml，并置于2ml注射器中，并额外加入0.1 ml，以弥补雾化器的死腔。在相同的注射器中制备药物，观察员和主管麻醉医师对所用的研究药物设盲。

术前进行详细麻醉前评估，并按照指南禁食。除非有禁忌症，所有儿童在静脉置管前60 min在置管部位行局麻。使用2 ml注射器和粘膜雾化装置给药。取仰卧位，两个鼻孔各给一半剂量。

两组患者分别在10、20和30 min采用UMSS量表进行镇静评估，UMSS是一种简单、有效和可靠的方法，有助于快速评估和记录儿童镇静深度（表1），得分为2被认为镇静程度令人满意。

表1 密歇根大学镇静量表（UMSS）

记录患者术前基线（给药前）、给药后10、20和30 min的生命体征[心率（HR）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压（MAP）和血氧饱和度（SpO2）]。雾化给药30 min后，评估患儿与父母分离的难易程度，并将患儿转至手术室。儿童对父母分离的反应根据父母分离焦虑评分(PSAS)进行评估(1：儿童容易分离，2：儿童呜咽，但容易放心，3：儿童哭泣，不能或难以放心，4：孩子哭闹和粘着父母)，得分为2被认为是满意的。入手术室后，进行标准监测，使用20号套管在行局麻处进行静脉置管。采用格罗宁根窘迫量表(GDRS)评分（1级：患儿平静，2级：患儿轻度窘迫，3级：患儿严重窘迫但在控制中，4级：患儿严重窘迫且失控，5级：患儿恐慌）评估静脉置管的难易程度。第一次尝试置管时GDRS评分为2被认为是令人满意的。使用面罩接受评分（MAS）评估面罩接受程度（1级：优秀，合作，容易接受口罩，2级：良好，轻微害怕面罩，但容易放心，3级：一般中度害怕面罩，不能放心，4级：差，害怕，哭和好斗）。≤2被认为是较好的面罩接受程度。静脉注射芬太尼（1 μg·kg^-1），异丙酚滴定至意识消失，阿曲库铵（0.5 mg·kg^-1）行麻醉诱导，气管插管。用七氟醚和50% O2:50% N2O的混合物维持麻醉，维持最低肺泡有效浓度在0.8 ~ 1.2。监测四个成串刺激，间歇给予阿曲库铵。

每5 min评估一次术中血流动力学参数，直至诱导后2小时。七氟醚逐渐减量并在最后一次皮肤缝合时停止。静脉注射对乙酰氨基酚（15 mg·kg^-1）用于术后镇痛。四个成串刺激计数为3时，拮抗神经肌肉阻滞（新斯的明50 μg·kg^-1 和格隆溴铵20 μg·kg^-1）并拔管。儿童被转移到恢复区，使用Watcha量表评估苏醒期躁动的发生率，静脉注射芬太尼1 μg·kg^-1进行治疗。除此以外记录术后恶心呕吐和缺氧，每5 min使用改良Aldrete评分对患儿进行评估，得分为9时转出并记录转出PACU的时间。

统计分析：

使用样本量软件计算样本量，既往研究显示，使用PASS软件，α误差为5%，把握度80%，鼻内雾化氯胺酮的有效镇静率为97.0%。假设右美托咪定的有效镇静率为95%，两种药物之间的非劣效性研究，两组之间有15%的可接受差异，所需的样本量为每组29例，考虑到10%的流失率，每组样本量为32例。

使用IBM SPSS Inc，22进行统计分析。使用Shapiro–Wilk检验检查数据的正态性。正态分布时，数据以平均值SD表示，非正态分布时，数据以中位数（四分位距）表示，分类数据表示为计数（%）。正态分布数据采用配对或非配对t检验，非正态分布数据采用Mann-Whitney U 检验分析，分类数据采用χ²或Fisher 确切概率法分析。双侧P＜0.05为差异有统计学意义，置信区间为95%。

结果:

  共评估70名患者，排除6名患者，64名患者随机分为两组（n=32），见图1。两组患者的人口统计学特征、ASA身体状况和脊柱闭合不全手术类型相似，见表2。D组93.7%的患者获得满意的UMSS评分为2分，而K组为84.3%。此外，在研究药物给药后20 min和30 min时，D组的平均UMSS评分也明显优于K组（P<0.05），见表3。两组UMSS评分在10min、20min、30min时较基线时升高（P<0.001）。

血流动力学参数比较显示，给药后10、20和30 min，D组的HR显着低于K组（P＜0.05），见图2。在以上时间点，两组的MAP和SPO₂无差异。两组患儿亲子分离难易程度、静脉置管顺利程度和面罩接受度无差异，见表3。

在所有研究时间点，两组的术中生命体征（HR、SBP、DBP、MAP、SpO2）无差异。两组患者的苏醒期躁动发生率和出麻醉后恢复室时间无差异，见表3。

图1显示了受试者招募、随机化和分析研究的流程图（CONSORT图）

表2：人口统计学特征

注：数据表示为，n（%），数量。ASA美国麻醉医师协会；LMMC，脂肪脊髓脊膜膨出；P＜0.05为差异有统计学意义

表3 两组间镇静、亲子分离、静脉置管、面罩接受度和苏醒期躁动的比较

注：数据以表示。GDRS，格罗宁根痛苦评定量表；MAS，面罩接受评分；PACU，麻醉后恢复室；PSAS，亲子分离和焦虑评分；UMSS，密歇根大学镇静评分。P<为0.05为差异有统计学意义。

图2 两组患者给药后心率（HR）和平均动脉血压（MAP）变化趋势的折线图。

讨论 ：

本研究发现，与鼻内雾化氯胺酮相比，在使用黏膜雾化装置给药后20和30 min时，鼻内雾化右美托咪定产生更强的镇静作用，且静脉置管、面罩接受度和恢复时间无差异。与氯胺酮相比，右美托咪定的镇静深度（UMSS评分为2）更高（93.7%比84.3%），并且与父母分离的难度无差异。这与最近的研究一致。这项研究证明，与使用校准的滴管和注射器鼻内氯胺酮给药相比，鼻内右美托咪定的镇静效果更好。

右美托咪定激活非快速动眼睡眠促进途径，从而产生有效的镇静作用并促进与父母分离。而氯胺酮会诱导一种解离麻醉状态，抑制丘脑皮质的关联和内侧髓质网状结构中的冲动传递，从而产生抗焦虑和镇静作用。在最大程度镇静的30 min内，没有观察到氧饱和度下降。

另一项研究报告称，与氯胺酮（5 mg·kg^-1）相比，鼻内右美托咪定（1 μg·kg^-1）术前用药在镇静和面罩接受度方面效果较差。这很可能是由于研究中使用的右美托咪定剂量较低（1 μg·kg^-1）。研究报道，达到可接受镇静效果的右美托咪定平均血浆峰浓度为0.54±0.17 ng·ml^-1，鼻内给予2–3 μg·kg^-1右美托咪定30-45 min后即可达到这一目标。此外，鼻内给予2μg·kg^-1右美托咪定比1 μg·kg^-1右美托咪定在控制静脉置管反应方面更有效。文献综述显示，缺乏关于鼻内雾化氯胺酮和右美托咪定镇静剂量的确凿证据，以往研究人员使用鼻内雾化氯胺酮的剂量范围为3-9 mg·kg^-1，鼻内雾化吸入右美托咪定剂量为1–3 μg·kg^-1。因此，我们鼻内使用氯胺酮6 mg·kg^-1和右美托咪定2.5 μg·kg^-1，并在30 min后评估临床疗效。

此外，黏膜雾化装置的使用是本研究的一个创新点，进一步提高了鼻内药物输送的效率。它将药物转化为直径30-100 μm的颗粒，确保输送准确的剂量和体积。减少了起效时间并提高了药物的生物利用度。注射器可实现精确测量，软锥形塞与鼻孔形成密封，减少药物的排出，并提高患者的可接受性。最近的一项研究还表明，对于接受眼科手术的儿科患者，与滴鼻剂相比，使用黏膜雾化装置施用右美托咪定(2 μg·kg^-1)可以更轻松地进行静脉置管，另一项研究报告称，在行核磁共振检查期间，与使用注射器进行鼻内雾化氯胺酮相比，麻醉医生对鼻内雾化右美托咪定提供的静脉置管容易程度更加满意。

各种试验报告鼻内右美托咪定和氯胺酮的面罩接受效果相当。静脉插管和面罩接受不良等会导致心动过速和高血压。本研究中的两种药物均可促进顺利建立静脉通路和接受面罩，从而促进顺利诱导。

右美托咪定的主要问题之一是发生心动过缓和低血压。这在神经外科中尤其重要，因为血流动力学不稳定与不良的神经系统结局相关。在我们的研究中，给药后10、20和30min时，右美托咪定组的心率显着低于氯胺酮组。这可能是由于右美托咪定通过其中枢交感神经作用，导致儿茶酚胺水平降低。然而，没有患者出现显着的心动过缓。一项回顾性研究(n=9984)报道，接受鼻内右美托咪定镇静的儿童心动过缓的发生率为2.3%，但血压正常，无需任何干预。另一方面，氯胺酮具有拟交感神经作用，可增加心率和平均动脉压，但无临床意义。

小儿神经外科患者在全身麻醉恢复过程中易发生苏醒期躁动。一项研究报告称，与鼻内氯胺酮相比，右美托咪定与苏醒期躁动发生率显着降低相关。接受右美托咪定镇静的患者很容易被口头命令或轻敲唤醒，也不太可能迷失方向和不合作。本研究中，给予芬太尼(1 μg·kg^-1)和扑热息痛(15 mg·kg^-1）以确保充分镇痛，结果表明两组的苏醒期躁动发生率无差异。氯胺酮在较高剂量时有5%至30%的病例中会出现一些类似精神症状的副作用。已经证明，口服氯胺酮（6 mg·kg^-1）术前用药可显着降低暴露于挥发性麻醉后的苏醒期躁动，且不会延迟恢复。

本研究结果表明，两组的转出麻醉后恢复室时间无差异。这对小儿神经外科患者至关重要，因为它有助于早期神经学评估和感觉运动缺陷的识别。研究报告称，较高剂量的右美托咪定(3–3.5 μg·kg^-1)可延长苏醒和转出麻醉后恢复室的时间。两组均未观察到术后恶心呕吐或氧饱和度降低等并发症。通过粘膜雾化器装置的药物输送很容易并且被患者接受，并且没有观察到药物溢出。此研究有一些局限性，首先这是一项单中心研究，样本量有限。既往研究表明，与年龄较小的儿童相比，2 μg·kg^-1鼻内雾化右美托咪定对年龄较大的儿童（>4岁）更有效。因此，未实施年龄分层也是局限性之一。此外，没有评估患者的基线焦虑和镇静开始的时间。没有研究鼻内氯胺酮和鼻内右美托咪定的等效镇静剂量，使用了既往研究中使用的常规剂量。

结论 ：

总之，对于接受脊柱闭合不全手术的儿童，与鼻内雾化氯胺酮相比，采用黏膜雾化装置鼻内雾化右美托咪定作为术前用药时能产生更好的镇静作用。这两种药物都有助于亲子分离，提供了良好的静脉置管和面罩接受度，无不良事件发生，恢复时间无差异。

原始文献

Chetan Hebbar K, Ashwini Reddy, Ankur Luthra,et al. Comparison of the efficacy of intranasal atomised dexmedetomidine versus intranasal atomised ketamine

as a premedication for sedation and anxiolysis in children undergoing spinal dysraphism surgery. Eur J Anaesthesiol 2023; 41:1-9