近年来，随着国内物质生活水平提高，糖尿病患病人数明显增加。与此同时，妊娠期糖尿病（GDM）、孕前糖尿病合并妊娠（PGDM）等妊娠期高血糖患者数量同比上升。GDM是常见的妊娠并发症之一，国内孕妇通常在孕24-28周时通过进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）来筛查GDM。
当孕妇在进行OGTT时，凡满足以下任意1项，即可诊断为GDM[1]：
5.1mmol/L≤空腹血糖＜7mmol/L
OGTT 1h血糖≥10mmol/L
8.5mmol/L≤OGTT 2h血糖＜11.1mmol/L
GDM与巨大儿分娩史、先兆子痫、早产等妊娠不良结局存在关联。因此，应合理控制GDM患者血糖值，降低其发生糖尿病并发症的风险，使母婴获益。
一
GDM的分型[2]
A1型：经饮食营养和运动管理使血糖达标者。
A2型：经饮食营养和运动管理后血糖不达标，需加用降糖药物进行血糖控制者。
A2型GDM患者需要药物进行血糖控制，后文提及的GDM特指A2型GDM。
二
几种常用的降糖药物
1 胰岛素
胰岛素的降糖效果显著，且不通过胎盘，对胎儿影响极小，故胰岛素是GDM患者的首选降糖药。根据胰岛素起效时间、药效维持时间的差异，胰岛素可分为超短效、短效、中效、长效胰岛素，上述胰岛素均可用于GDM患者。在临床，门冬胰岛素、赖脯胰岛素是GDM患者常用的超短效胰岛素类似物，常用的长效胰岛素包括地特胰岛素等。
按照美国食品药品监督管理局（FDA）的妊娠用药安全分级，地特胰岛素属于B级，甘精胰岛素属于C级。因此，相比甘精胰岛素，地特胰岛素在GDM人群中应用更广泛。有趣的是，治疗剂量的甘精胰岛素在GDM群体中未发生过不良事件。另外，甘精胰岛素的药品说明书指出，随访1000例以上使用甘精胰岛素的妊娠女性，未发现甘精胰岛素对妊娠或胎儿健康产生不良影响。所以，当GDM患者需要使用长效胰岛素控制基础血糖，但无法获得地特胰岛素时，经医患沟通、患者知情同意后，临床医生可备选甘精胰岛素用于降糖治疗。
2 口服降糖药（OHA）
在临床，有部分GDM患者使用胰岛素后降糖疗效不佳，例如孕前超重（24kg/m2≤体质指数＜28kg/m2）或肥胖（体质指数≥28kg/m2）的GDM患者，对于这类患者，临床医生应如何调整患者的降糖方案？另外，有GDM患者因在使用胰岛素期间出现低血糖、体重增加等不良反应，或畏惧皮下注射操作等不耐受胰岛素治疗时，是否有备选降糖药物？GDM患者的降糖选择只有胰岛素？
您是否也有上述疑问？为此，笔者查阅文献后发现，在特殊情况下，二甲双胍、格列本脲曾被用于部分GDM患者的降糖治疗，具体资料如下。
二甲双胍
二甲双胍的药理机制包括减少肝脏葡萄糖输出、改善外周胰岛素抵抗。据FDA妊娠用药分级，二甲双胍为B级药物，其对孕妇及胎儿的近期安全性与胰岛素相似。使用二甲双胍降糖的GDM患者，无畸形儿分娩及新生儿低血糖事件报道。
《妊娠期高血糖诊治指南（2022）》[2]建议，对于不耐受胰岛素的GDM患者，若排除1型糖尿病（T1DM）、伴有急性感染或存在酮症酸中毒（DKA）等急性并发症时，经患者知情同意后可使用二甲双胍进行降糖治疗。与此同时，该指南提出，超重或肥胖的GDM患者在原有降糖方案的基础上加用二甲双胍，可以减轻胰岛素抵抗，有助于血糖达标。通常情况下，二甲双胍片剂的日剂量为1000-2500mg/d[3]。
格列本脲
格列本脲为第二代磺酰脲类降糖药，通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而降糖。据FDA妊娠用药分级，格列本脲属于C级药物。GDM患者口服格列本脲后仅3.9%的药物通过胎盘[4]，对胎儿影响较小，GDM患者可使用格列本脲进行降糖治疗，其用量≤20mg/d。
三
OHA与胰岛素的有效性和安全性比较
1 二甲双胍vs胰岛素
Rowan等[5]纳入751个孕20-33周的GDM患者，随机分为二甲双胍组（n=363，必要时加用胰岛素）和胰岛素组（n=388），试验发现两组受试者在新生儿体重、母体血糖值、产后糖耐量等方面比较无统计学差异，且二甲双胍组未发生严重不良事件。
2 格列本脲vs胰岛素
Anjalakshi等[6]纳入23例印度GDM患者，随机分为格列本脲组和胰岛素组。试验发现，两组受试者的血糖值、新生儿体重及血糖值比较均无统计学差异。
Langer等[7]募集404例GDM患者，在孕11-33周时随机分为格列本脲组和胰岛素组，其中格列本脲组的平均血糖值[（5.9±0.9）mmol/L]与胰岛素组[（5.9±1.0）mmol/L]相近（P＝0.99）。两组受试者娩出的新生儿的脐带血中胰岛素浓度相近，且格列本脲组受试者娩出新生儿的脐带血中未检出格列本脲。此外，格列本脲组、胰岛素组受试者分娩的巨大儿比例分别为12%、13%，组间比较无统计学差异。
上述研究表明，二甲双胍、格列本脲在GDM群体的近期安全性和降糖效果较好。需要注意的是，GDM患者使用格列本脲的经验多为病例对照研究，其入组样本量有限，故格列本脲在GDM的应用推荐仍有待大规模随机对照试验进行验证。
四
小结
胰岛素是GDM患者的首选降糖药。但对于存在胰岛素抵抗或不耐受胰岛素降糖治疗的GDM患者，经医患沟通，取得患者知情同意后，临床可尝试二甲双胍或格列本脲用于降糖治疗。GDM患者降糖治疗期间，应规律监测母体血糖值（包含空腹、餐后），个体化调整降糖药剂量，以减少巨大儿分娩、早产等妊娠并发症的发生率。
现有研究表明，二甲双胍、格列本脲的降糖疗效与胰岛素相似，近期内药物安全性较高；国内指南推荐二甲双胍用于伴有胰岛素抵抗的GDM患者。但是，二甲双胍和格列本脲对GDM患者的远期安全性尚未明确，仍有待后续医学研究予以解答。
【参考文献】
[1] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].国际内分泌代谢杂志,2021,41(5):482-548.
[2] 中华医学会妇产科学分会产科学组,中华医学会围产医学分会,中国妇幼保健协会妊娠合并糖尿病专业委员会.妊娠期高血糖诊治指南(2022)[第一部分][J].中华妇产科杂志,2022,57(1):3-12.
[3] AMERICAN DIABETES ASSOCIATION PROFESSIONAL PRACTICE COMMITTEE.15.management of diabetes in pregnancy:standards of care in diabetes-2024[J].Diabetes Care,2024,47(Suppl 1):S282-S294.
[4] ELLIOTT BD,SCHENKER S,LANGER O,et al.Comparative placental transport of oral hypoglycemic agents in humans:a model of human placental drug transfer[J].Am J Obstet Gynecol,1994,171(3):653-660.
[5] ROWAN JA,HAGUE WM,GAO WZ,et al.Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes[J].N Engl J Med,2008,358(19):2003-2015.
[6] ANJALAKSHI C,BALAJI V,BALAJI MS,et al.A prospective study comparing insulin and glibenclamide in gestational diabetes mellitus in Asian Indian women[J].Diabetes Res Clin Pract,2007,76(3):474-475.
[7] LANGER O,CONWAY DL,BERKUS MD,et al.A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus[J].N Engl J Med,2000,343(16):1134-1138.
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