Science Signaling
北京大学生命科学学院郑晓峰课题组于2024年9月在Science Signaling期刊发表了题为“CD98hc promotes drug resistance in extranodal natural killer/T cell lymphoma through tumor cell–derived small extracellular vesicles”的研究论文。该项工作报道了ENKTL淋巴瘤细胞通过分泌含有CD98hc的外泌体来增强对化疗药物培门冬酶的抵抗能力，揭示ENKTL患者细胞耐药的一个新机制。
结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是属于非霍奇金淋巴瘤的一类恶性肿瘤亚型。培门冬酶（PEG-asp）是ENKTL治疗的常用药物，可通过抑制肿瘤细胞核酸和蛋白的生物合成最终导致肿瘤细胞死亡。但ENKTL患者仍表现出较高的耐药性和治疗后的肿瘤复发率。此外，在疾病进展和预后监测方面，现有的常规有创方法不能灵敏地检测出是否有微小肿瘤灶残留，无法及时跟踪患者的疾病进展和预后情况。因此，对ENKTL耐药分子机制的研究对疾病的治疗和延长患者寿命具有重要的意义。
外泌体（sEVs）在体内细胞与微环境的物质交流和信号转导中发挥了极其重要的作用。肿瘤细胞分泌的sEVs携带有特定蛋白质，且蛋白质的含量在疾病发展的不同时期也存在动态变化，因此是用于监测和探究肿瘤发展机理的潜在生物标志物。我们从耐药ENKTL患者不同疾病进展阶段以及不同临床病理分型患者的血清样本中分离sEVs，并利用定量蛋白质谱等方法筛选并鉴定到CD98重链(CD98hc)蛋白，发现其在sEVs中的水平与ENKTL的耐药、进展和复发呈正相关。对其作用分子机制的研究发现，在面对化疗药物PEG-asp处理时，肿瘤细胞中USP1-ATF4-CD98hc调控轴上调CD98hc蛋白表达， CD98hc随sEVs进入肿瘤微环境中并被肿瘤细胞摄取，进而发挥促进肿瘤细胞增殖、侵袭的能力，并增强肿瘤细胞对PEG-asp的抵抗能力，最终导致ENKTL疾病的进展和耐药。对小鼠模型联合使用USP1抑制剂ML323和sEVs生成抑制剂GW4869能够增强PEG-asp对肿瘤的杀伤能力，此联合用药方案为临床耐药/复发患者的治疗提供新的靶点和思路。
本研究表明，sEVs中的CD98hc蛋白可作为监测淋巴瘤进展和耐药的临床标志物，为靶向肿瘤来源的sEVs和sEVs中的CD98hc蛋白治疗ENKTL提供了理论依据。
图. ENKTL肿瘤细胞分泌含有CD98hc的sEVs
来增强对PEG-asp药物抵抗。
北京大学生命科学学院郑晓峰教授、北京大学第三医院血液科景红梅教授为本文共同通讯作者。北京大学生命科学学院已毕业博士生廖礼铭为本文第一作者。北京大学第三医院血液科杨萍博士、张伟龙博士，以及北京大学生命科学学院已毕业博士生于书玉对本文做出重要贡献。
本研究得到基金委重点项目基金和蛋白质与植物基因研究国家重点实验室的资助和支持，并得到北京大学生命科学学院公共仪器中心和凤凰工程蛋白质平台的技术支持。
郑晓峰：
北京大学生命科学学院教授，博士生导师；生命科学学位分会主席，蛋白质与基因研究国家重点实验室副主任。
实验室研究领域：
一些参与基本生物学过程的重要蛋白质的功能失调会影响细胞的正常生理功能，并可能导致炎症、肿瘤在内的多种疾病，因此，对这些蛋白的结构和功能开展研究具有重要的生物学意义。我们实验室利用生化分子生物学、细胞生物学、免疫学和结构生物学等技术方法，发现并鉴定调控肿瘤细胞生长、炎症和固有免疫性疾病的新的调控蛋白，研究这些蛋白发挥作用的信号通路和分子机制。研究泛素化、类泛素化和磷酸化等蛋白质翻译后修饰在DNA 损伤应答、炎症、肿瘤发生发展中的调控作用及机制，明确蛋白质功能的失调与炎症、肿瘤等重大疾病的发生和发展的关系。
本实验室主要兴趣在于：
1. 肿瘤发生发展和转移调控蛋白的筛选、鉴定和分子机制研究
2. DNA损伤修复—基因组稳定性—癌症
3. 病毒—固有免疫—DNA损伤应答—炎症和肿瘤
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