Nature Communications
2024年11月22日，北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心、北京大学血液病研究所李湘盈课题组与合作者在Nature Communications发表题为“Lenalidomide-induced pure red cell aplasia is associated with elevated expression of MHC-I molecules on erythrocytes”的研究论文，该研究阐明了罕见病例中药物诱导纯红细胞再生障碍性贫血（Pure Red Cell Aplasia, PRCA）的机制，揭示了表达组织相容性复合物（Major Histocompatibility Complex, MHC）的异常红系祖细胞通过活化T细胞在PRCA发病机制中的关键作用，为理解PRCA疾病提供了理论基础以及潜在的临床诊疗策略。
PRCA是一种以红系发育异常为特征的造血障碍。尽管已有超过50种药物被报道与PRCA相关，但其药物诱导机制仍不明确。研究从多发性骨髓瘤患者在RVd治疗后出现PRCA症状的罕见病例入手，通过体外功能实验发现来那度胺诱发了患者的红细胞生成障碍。单细胞转录组分析进一步鉴定PRCA红系祖细胞上异常高表达了MHC-I分子。功能验证结果显示，来那度胺会加剧患者红系祖细胞表面已升高的MHC-I表达，进一步促进CD8+ T细胞对这些细胞的杀伤与清除。同时，研究验证了通过去除T细胞或阻断MHC-I的相互作用可以显著恢复患者红系生成的损伤。
由于没有MHC分子，红细胞在自发性免疫性疾病中的作用鲜有关注。本研究揭示了异常表达免疫标志物的红系细胞在PRCA发病机制中的关键作用，并首次发现PRCA红系祖细胞中HLA表达升高这一此前未被认识的机制（图1）。此外，研究表明，细胞表面MHC-I分子可能成为其他PRCA病例的重要临床标志物。在使用如来那度胺等免疫调节药物时，应重视检测红系祖细胞或其他细胞中异常的MHC-I水平，以预防潜在的不良反应。
图1. 来那度胺诱发纯红细胞再生障碍（PRCA）病理机制。PRCA红系祖细胞上异常高表达MHC-I分子，而来那度胺进一步加剧了红系祖细胞表面MHC-I的高表达，从而增强CD8+ T细胞对这些细胞的杀伤与清除。通过去除T细胞或使用抗体阻断MHC-I，可有效缓解红系再生障碍。
Cell Discovery
为进一步研究带有MHC-I的红细胞对T细胞的调控作用，研究团队利用酶催化方法成功将携带HPV16 E6/E7抗原肽的MHC-I融合蛋白连接到红细胞表面（MHC-I-E6/E7-Ery），从而开发一种新的细胞治疗策略 （图2），并在HPV16相关肿瘤模型中验证了其效能。这一研究成果近日以题为“Developing an erythrocyte‒MHC-I conjugate for cancer treatment”发表在Cell Discovery期刊上。
该研究结果显示，这些红细胞能够有效激活体内特异性抗原的CD8+ T细胞，增强其扩增和细胞毒性功能。在HPV16相关肿瘤模型中，MHC-I-E6/E7-Ery表现出显著的抗肿瘤活性，不仅激活外周免疫器官中的CD8+ T细胞，还联合αPD-1治疗表现出更强抗肿瘤效果。进一步研究表明，MHC-I-E6/E7-Ery能够诱导脾脏中MDSCs凋亡，降低肿瘤微环境中MDSCs的比例，改善免疫抑制状态并增强T细胞的应答能力。
此外，安全性和药代动力学评估表明，工程化红细胞在食蟹猴中具有良好的生物安全性和稳定性。综上，该研究首次证明，仅携带抗原肽-MHC-I复合物的红细胞即可有效激活免疫系统，展现出显著的抗肿瘤潜力，为癌症治疗提供了一种新型且前景广阔的策略。
图2. 通过酶催化技术，将携带HPV16 E6/E7抗原肽的MHC-I融合蛋白成功连接至红细胞表面（MHC-I-E6/E7-Ery），从而建立了一种细胞治疗策略。
北京大学李湘盈团队与西湖大学高晓飞团队、浙江省人民医院童向民教授、北京大学人民医院路瑾教授和协和医学院庄俊玲教授合作完成以上研究工作。北京大学生命科学学院博士研究生扈琪与北京大学人民医院刘扬博士为该Nature Communications论文的共同第一作者。北京大学生命科学学院博士研究生岳秋宇、周硕，协和医学院金相红博士，北京大学人民医院博士研究生林凡为该论文提供了帮助。国家血液系统疾病临床医学研究中心、北京大学人民医院、北京大学血液病研究所黄晓军教授合作参与完成了这一工作，并给予了大力支持。
李湘盈：
北京大学生命科学学院、北大清华生命科学联合中心，研究员、博士生导师。
实验室研究领域：
李湘盈课题组专注于探索干细胞「自我更新及分化」的分子机理，特别是细胞内信号通路如何与外在环境因素交互作用并影响干细胞的命运。干细胞「自我更新」和「分化」之间的平衡对于器官正常发育及组织再生起到关键性的作用。为了更深入的了解调控干细胞自我更新与复制的机制，课题组以血液干细胞特别是红系发育为模型。红细胞是人体内数量最多的细胞，正常人体每秒钟需制造约三百万的红细胞, 以维持体内正常供氧的需求。李湘盈研究员过去的研究中，通过运用人类基因组学，化学药物筛选以及单细胞RNA测序技术，发现多种影响红系祖细胞BFU-E与其他血液干细胞自我复制的新机制, 研究成果发表於Nature, Molecular Cell, PNAS, Blood等期刊。
课题组以血液系统为基础，结合人类遗传学，细胞生物学及生物化学，系统性地分析调控干细胞特别是血液干细胞复制与分化的机制，从而发现新的调控因子，并进一步理解血液疾病的致病机理以及开发新的治疗方法。
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