医学
Medicine
2024年11月8日，香港中文大学于君教授团队在Cell Press细胞出版社旗下医学旗舰刊Med（IF=12.8）,在线发表了题为“Effects of gut microbiota on immune checkpoint inhibitors in multi-cancer and as microbial biomarkers for predicting therapeutic response”的研究论文。该文章探讨了肠道微生物群与免疫检查点抑制剂（ICI）反应之间的关系，通过分析1,359名接受ICI治疗的多种癌症患者的粪便宏基因组，揭示了包括细菌Faecalibacterium prausnitzii和真菌Nemania serpens在内的多个微生物物种可预测患者的ICIs反应，并通过影响CD8⁺ T细胞活性发挥免疫调节作用。
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图1. 研究设计总览
研究背景
近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在癌症治疗中展现出巨大的潜力，特别是在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和肝癌等多种类型中。这些疗法通过激活患者自身的免疫系统来对抗癌细胞，取得了显著的临床效果。然而，尽管对一些患者而言，ICI治疗效果显著，但另一些患者却未能获得预期的疗效，这引发了科学界对ICI治疗反应差异的广泛关注。研究发现，患者的肠道微生物群可能在这一过程中扮演着重要角色。微生物群体的组成和多样性与宿主的免疫反应密切相关，影响着免疫治疗效果。因此，探索肠道微生物对ICI反应的影响，已成为当前癌症治疗研究的一个重要方向。
主要发现
本研究来自香港中文大学于君教授研究团队，通过分析1,359名接受ICI治疗的肿瘤患者的粪便样本，系统评估了肠道微生物的组成及其对ICI反应的影响。研究的主要发现包括：
（1）微生物多样性显著变化：
研究表明，在不同癌症类型中，ICI反应者的肠道微生物群表现出显著的多样性，尤其是在NSCLC患者中，细菌的多样性明显增加。结果显示，ICI反应者的肠道菌群具有更高的物种丰富度和均匀度，表明多样化的微生物环境可能有助于增强免疫应答。
图2. 物种多样性比较（反应者 vs 非反应者）
（2）微生物群的组成变化
在物种水平上，我们识别出360种在ICI反应者与非反应者之间丰度显著不同的微生物，包括53种细菌、286种真核生物、17种古菌和4种病毒。其中，有222种微生物在不同队列中表现出差异性，9种微生物在三种癌症类型的反应者中持续富集，包括Coprococcus comes和Nemania serpens。
图3. 所有差异微生物标记物
更重要的是，研究发现高丰度的反应者富集微生物（如F. prausnitzii和C. comes）与患者的无进展生存期（PFS）显著相关，丰度高的患者PFS更长（P < 0.0001）。相反，反应者缺乏的微生物（如C. naterciae和H. hathewayi）则与较差的预后相关（P < 0.05）。这些结果表明，肠道微生物的组成和相互关系在ICI治疗反应中发挥重要作用，为未来的个性化癌症治疗提供了新的方向和依据。
图4.多个在泛癌中与患者的无进展生存期相关的微生物
（3）不同癌症类型的微生物分析
为了进一步分析微生物种类与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗反应之间的关系，分别针对多发性黑色素瘤（MM）和非小细胞肺癌（NSCLC）进行具体分析。
在MM患者中，共识别出728种在反应者与非反应者之间存在显著差异的微生物。其中，有77种微生物在至少两个队列中表现出显著变化，包括13种细菌、62种真核生物和2种古菌。特别是F. prausnitzii在超过三个队列的反应者中持续富集，其高丰度与患者的无进展生存期（PFS）显著相关（P < 0.05），且这种关联与患者的年龄和性别无关，提示其在ICI治疗反应中的潜在作用。
在NSCLC患者的分析中，共识别出232种差异性微生物。在这些微生物中，有6种在两个不同队列中表现出一致变化，包括两种细菌（Candidatus Gastranaerophilales和Clostridia）、三种真核生物（如Eimeria brunetti和Aspergillus tamarii）以及一种病毒（crAssphage cr127-1）。结果显示，NSCLC患者中高丰度的反应者富集细菌与病毒（如CG. bacterium MH-37和crAssphage cr127-1）与较长的无进展生存期显著相关，而高丰度的缺乏反应者的真核生物（如A. tamarii）则与较差的预后相关。这些相关性同样独立于患者的年龄和性别。
总体而言，这些发现表明，肠道微生物群的跨界特征与ICI治疗反应密切相关，为理解不同癌症类型中微生物在治疗中的作用提供了新的视角。对于肾细胞癌（RCC）和肝细胞癌（HCC），由于只有一个队列，未能进行多队列分析。
（4）生物标志物的有效性
本研究评估了跨界微生物作为免疫检查点抑制剂（ICI）治疗反应的生物标志物的潜力。通过多种分类器（包括逻辑回归、随机森林、k近邻和广义提升回归模型），我们筛选出在至少两种癌症类型（P < 0.05）或四个队列（P < 0.1）中丰度显著不同的77种微生物作为候选生物标志物，其中包括20种细菌和57种真核生物。分析结果显示，逻辑回归和随机森林模型在不同癌症类型中表现最佳，从中选出了44种微生物，其中21种在至少两种癌症类型的反应者与非反应者之间显著改变。特别是，三种细菌（H. hathewayi、Firmicutes bacterium CAG:41、Blautia massiliensis）和两种真核生物（N. serpens、Mastigamoeba balamuthi）在所有三种癌症的分类器中均有出现。此外，对这五种重叠物种的基因进行通路富集分析发现，与非反应者相关的多个致癌信号通路（如MAPK、PI3K-Akt、Ras和cAMP）以及PD-1检查点通路显著富集。
在发现队列中，我们的跨界微生物面板在多发性黑色素瘤（MM）患者中达到80.19%的受试者工作特征曲线下面积（AUROC），在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中为72.70%，在肾细胞癌（RCC）患者中为83.33%。在验证队列中，MM患者的AUROC为78.26%，NSCLC患者为87.98%，RCC患者为89.58%。这些结果表明，我们的跨界细菌和真核生物生物标志物面板能够准确预测不同癌症类型患者对ICI治疗的反应，具有重要的临床应用前景。
（5）功能验证
研究通过体外及小鼠实验，进一步验证了两种富集细菌F. prausnitzii和C. comes的免疫调节作用。通过体外实验，发现了这两种细菌能够显著提高细胞毒性T淋巴细胞的活性，促进IFNγ和TNFα的表达。通过构建小鼠黑色素瘤（MM）和非小细胞肺癌（NSCLC）移植瘤模型，进一步确认F. prausnitzii和C. comes能够促进肿瘤微环境中细胞毒性T淋巴细胞的浸润和激活，抑制MM和NSCLC肿瘤的生长，并增强PD-1抑制剂的疗效。这一结果表明，富集细菌可能通过增强免疫反应来改善ICIs的疗效。
同时，本研究也对富集真核生物N. serpens和H. pseudoburtonii进行了功能验证，结果显示这两种真核生物同样能够改善ICI的疗效。
图5. 特异性细菌能提高抗PD-1抗体在体外以及黑色素瘤和NSCLC雄性小鼠异体移植模型中的疗效。
结论与未来展望
本研究不仅揭示了肠道微生物在ICI治疗中的重要性，还提出了微生物作为肿瘤免疫疗法反应的潜在生物标志物的可能性。这些发现为个性化癌症治疗提供了新的思路，未来的研究可以进一步探索如何利用这些微生物进行个性化的癌症治疗，以提高患者的治疗效果。此外，未来的研究还可关注微生物组的调节策略，例如通过饮食、益生菌或其他方式来优化肠道微生物群，从而增强免疫治疗疗效。研究者们还可以探索不同微生物与免疫治疗反应之间的机制，以便更深入地了解微生物如何影响免疫反应和患者预后。在临床应用方面，结合微生物组分析的个性化治疗方案，有望提高患者的生存率和生活质量。
作者介绍
于君
讲座教授
于君，欧洲科学院院士, 香港科学院院士，博士生导师，现任香港中文大学讲座教授，香港中文大学医学院助理院长，消化疾病研究所所长，消化疾病研究国家重点实验室主任，中国医学科学院学部委员，教育部长江学者讲座教授，国家级人才，中国女医师协会消化副主委，中国抗癌协会肿瘤与肠道微生物专委会副主委， Gut副主编, Cancer Cell顾问编辑。
长期致力于消化肿瘤机制和防治研究，在消化肿瘤基础和转化研究领域做出了突出成就，是国际肿瘤微生态领域的领军者。先后在Cell、Nature、Cancer Cell、Cell Metab、J Clin Oncol、Nature Metabolism等期刊发表SCI论文626 篇（通讯320篇 ，IF>10 227篇），ISI总引用44,420 次，H指数108，Clarivate高被引科学家；获得国内外专利31项，主编英文专著3部，合作编写中英文专著17部。获各种重要奖项50多项，包括国家自然科学奖二等奖 2项、国家科技进步二等奖1项、中国工程院光华工程科技奖、国家创新团队奖、何梁何利基金科技进步奖;美国胃肠病学会肿瘤研究导师奖 (首位亚洲人获此殊荣) 、全球肠道微生态研究十大科学家 (唯一上榜的华人学者)、吴阶平-保罗杨森医学药学奖、中国女医师协会五洲女子科技奖、教育部高等学校科学研究优秀成果奖一等奖4项。2024年全球顶尖女科学家（中国医学领域排名第1名, 综合领域排名第1名）。
相关论文信息
论文原文刊载于Cell Press细胞出版社
旗下期刊Med上
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▌论文标题：
Effects of gut microbiota on immune checkpoint inhibitors in multi-cancer and as microbial biomarkers for predicting therapeutic response
▌论文网址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666634024004057
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.medj.2024.10.007
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