医学
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2024年11月12日，兰州大学第二医院焦作义教授牵头的多中心团队，在Cell Press细胞出版社旗下医学旗舰刊Med（影响因子12.8）在线发表了题为“Neoadjuvant cadonilimab plus FLOT chemotherapy in locally advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a multi-center, phase 2 study”的临床研究论文。这是全球首个PD-1/CTLA-4双抗联合化疗用于胃癌新辅助治疗的临床研究（ChiCTR2200066893）。该研究通过前瞻性、多中心的Ⅱ期临床试验设计，评估了该方案在局部进展期胃癌患者中新辅助治疗的疗效和安全性：病理完全缓解率（pCR）达到21.1%，疾病控制率（DCR）和R0切除率均达到100.0%，且各分层分析疗效一致。该研究显示出令人振奋的疗效，同时扩大了受益人群，并且安全可控。
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全球每年新发胃癌病例已达到110万例，中国几乎占一半。由于早期症状隐匿，约70%至80%的胃癌患者在初诊时已处于局部进展期。即使接受了规范的术前新辅助化疗和根治性胃切除，患者三年复发率仍超过50%，而弥漫型胃癌的治疗效果则更不理想。FLOT方案是NCCN指南推荐的围手术期化疗优选方案之一，焦作义教授团队在国内较早地开展了FLOT新辅助化疗的探索。近期，该团队还报道了FLOT化疗联合信迪利单抗和阿帕替尼新辅助治疗局部进展期胃癌的疗效和安全性（ChiCTR2200055269），结果也令人鼓舞：pCR率达到28.6%，两年生存率达84.4%，并仍在持续随访中。
由于胃癌具有高度异质性，不同亚型肿瘤发生及耐药机制差异显著。在免疫治疗新时代，如何应对胃癌异质性，进一步扩大免疫治疗受益人群，已成为当前的研究热点。卡度尼利单抗（Cadonilimab）是一款靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，其联合化疗作为晚期胃癌的一线治疗已获批适应症，但在胃癌新辅助治疗方面尚无相关报道。本研究纳入了HER2阴性的局部晚期胃或胃食管结合部腺癌患者（cT3/4,N+,M0），接受卡度尼利单抗（10mg/kg，Q3W）联合FLOT方案（Q3W）新辅助治疗3～4周期，新辅助治疗结束后3～6周内接受根治性手术，术后采用FLOT方案辅助治疗4周期。主要研究终点为pCR率，次要研究终点为安全性和其他疗效指标（图1）。
图1
研究采用Simon's二阶法（α=5.0%，1-β=90.0%）进行样本量估算，从2022年12月23日至2023年12月15日共纳入38例患者。经过卡度尼利单抗联合FLOT方案的新辅助治疗，最终32例患者完成了新辅助和手术治疗。研究对象基线情况较差，cT4占比超过了60%，N2+占比超过50%，弥漫型和混合型患者占比达73.6%。基于意向治疗（ITT）人群的研究结果显示，pCR率为21.1%，主要病理缓解率（MPR）为44.7%。此外，客观缓解率（ORR）为60.7%，DCR和R0切除率均为100.0%，肿瘤降期率达到71.9%。在安全性方面，仅31.6%的患者经历了3级不良事件，未发现严重不良反应，展现出可接受和可处理的良好安全性。
图2
结果显示：卡度尼利单抗联合FLOT新辅助治疗方案在各分层人群中展现出一致的疗效，且无显著统计学差异。该方案可能适用于更广泛的局部晚期胃癌患者，但仍需大规模随机对照研究以进一步确认。值得注意的是，该方案在弥漫型胃癌患者疗效非常显著，病理完全缓解率（pCR）高于肠型患者（35.7% vs 10.0%）。
总之，该研究是全球首个PD-1/CTLA-4双抗联合化疗用于胃癌新辅助治疗的临床研究，尽管存在样本量较小、单臂设计及未设立随机对照等局限性，且长期生存数据尚未披露，但该方案在局部晚期胃癌患者中取得较高完全病理缓解率、PD-L1 低表达及弥漫型胃癌人群中广泛临床获益，同时不良反应发生率总体可控，这为胃癌新辅助治疗的进一步发展带来了新希望和新选择。
作者专访
Cell Press细胞出版社特别邀请焦作义教授进行了专访，请他为大家进一步解读。
论文作者介绍
焦作义
教授
焦作义，男，普外科主任医师、教授、博士生导师，甘肃省拔尖领军人才、兰州大学医学部常务副主任、兰州大学第二医院副院长、中国医师协会肿瘤学分会常务委员、中国抗癌协会肿瘤胃病学专业委员会常委及胃癌专业委员会委员。主要从事消化系统肿瘤精准治疗临床及基础研究。主持国家自然科学基金面上项目及甘肃省重大科技专项等科研课题20余项，在Gastroenterology、Med、Science Advances、Nature Communications、Cancer Research、Oncogene等高水平期刊发表系列原创论文，主编国家级教材2部，获甘肃省科技进步一等奖1项，二等奖2项，第一完成人授权国家发明专利6项。
相关论文信息
论文原文刊载于CellPress细胞出版社
旗下期刊Med上，
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▌论文标题：
Neoadjuvant cadonilimab plus FLOT chemotherapy in locally advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a multi-center, phase 2 study
▌论文网址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2666634024004069
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.medj.2024.10.008
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