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生命科学
Life science
衰老是多种疾病的主要风险因素，推动抗衰老转化研究的动力既来自对健康长寿的追求，也来自现有治疗手段的不足。对衰老机制的深入理解正在促进抗衰老领域的临床进展，包括基于衰老机制筛选潜在抗衰老剂。本文综述了目前抗衰老转化研究的主要方向，包括靶向衰老细胞、缓解慢性炎症和研究具有抗衰老作用的内源性代谢物及其前体。深入探讨这些抗衰老临床试验将有助于全面理解衰老过程，并改善与衰老相关的健康问题。
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靶向衰老细胞
衰老细胞具有细胞周期停滞、抗凋亡及分泌衰老相关分泌物（SASP）等特征，并且在机体衰老过程中会逐渐积累 [1]。在特定转基因小鼠中靶向清除P16阳性的衰老细胞能显著改善衰老相关症状，促进健康长寿 [2, 3]。2015年，首次报道了能特异性靶向衰老细胞的小分子达沙替尼和槲皮素（D+Q） [4]；仅仅四年后，一项一期临床试验评估了D+Q在14名轻度至重度特发性肺纤维化（IPF）患者中的安全性和可行性，结果显示D+Q具有良好的安全性，且受试者的运动功能如6分钟步行距离、4米步速、握力、平衡力和站立测试等指标有所改善。在9名糖尿病肾病患者中，D+Q治疗显著减少了脂肪和皮肤组织中P16及P21阳性细胞，证实了D+Q在人体内的衰老细胞清除效果。在5名早期阿尔茨海默症（AD）患者中，D+Q的安全和耐受性也得到了确认，其中达沙替尼（D）在脑脊液中可被检测到，但槲皮素（Q）未被检测到。最近，D+Q在60名绝经后妇女骨代谢的二期临床结果公布，显示具有较高衰老细胞负担的患者对D+Q反应更显著，表现为骨形成增加和骨密度提升，这提示衰老细胞负担可能影响衰老细胞清除剂的疗效 [5]。
衰老细胞在糖尿病视网膜病变中会积累并分泌SASP，损害血管屏障，促进疾病进展。在小鼠模型中，抑制BCL-xL可以减少SASP分泌，增强血管再生，改善病变。最近的一项一期临床研究显示，BCL-xL抑制剂UBX1325在19名糖尿病黄斑水肿患者中耐受性良好，改善了患者视力并减少了视网膜中央子场厚度，显示了其长期治疗潜力 [6]。
另一明星衰老细胞清除剂非瑟酮，与槲皮素同属黄酮类小分子，且结构相似。目前，多项关于非瑟酮的临床试验正在开展，非瑟酮针对骨关节炎和COVID-19并发症的临床试验已经完成，但结果尚未被公布。此外，文章还提到CAR-T疗法和疫苗等手段用于清除衰老细胞，虽然这两种疗法在临床前研究中表现良好，但尚未进入临床试验阶段。
抗炎性衰老
慢性炎症是衰老的分子标志之一，衰老细胞通过持续分泌炎性因子，加速机体衰老并加重衰老相关的疾病 [7]。机制涉及免疫细胞失调、促炎细胞因子的改变、氧化应激增加及炎症信号通路激活。研究表明，抗炎干预可延长动物寿命并改善衰老相关疾病，常用药物包括非甾体抗炎药、糖皮质激素及炎症通路抑制剂。
阿司匹林在老年人中的心血管疾病保护效应更明显，但在70岁以上的参与者中未显著降低心血管疾病风险 [8]。糖皮质激素作为免疫介导性炎症疾病的主要治疗选择，其抗炎机制被认为与小鼠巨噬细胞的线粒体代谢重编程有关。二甲双胍作为2型糖尿病的一线药物，也显示出延缓衰老和减轻炎症的潜力 [9]。单克隆抗体（如卡纳单抗、托珠单抗）以及秋水仙碱也在抗炎衰老治疗中展现潜力，能够减少炎症并降低心血管事件的风险。
内源性代谢物及其前体
生物体内一些关键的内源性代谢物已被确定为衰老的重要调节因子。本文第三部分总结了以NAD+、α-酮戊二酸（AKG）和亚精胺为代表的抗衰老内源性代谢物的临床试验。这些代谢物在模式动物如小鼠、果蝇和线虫中已表现出显著的延缓衰老和促进健康的效果。
NR和NMN作为补充NAD+的前体，已在多项临床试验中证明其安全性和耐受性，并能提高血液和外周血单核细胞（PBMC）中的NAD+水平。但对血压、主动脉硬度和心脏功能等适应症的影响尚无显著证据。值得注意的是，每日补充250 mg NMN 10周能提高糖尿病前期绝经后妇女的PBMC中NAD+水平，并改善肌肉胰岛素敏感性 [10]。总而言之，尽管NR和NMN能有效提升血液中的NAD+水平，但在血液以外组织中的NAD+水平提升证据有限，且对主要结果的有益影响仅在少数试验中报告，且血液NAD+水平升高与生理功能改善之间的关系尚不明确。
α-酮戊二酸（AKG）是三羧酸循环中的关键中间体。临床试验显示，每日补充1克AKG钙盐能使生物年龄平均降低8年，但这一结论仅基于3个基因中的9个CpG位点，准确性有限。目前，在新加坡实施的二期临床试验正在系统评估AKG的抗衰老效果。
亚精胺是一种天然多胺，表现出心脏保护、神经保护和抗衰老等功能。亚精胺补充可以改善记忆及降低死亡率（数据来源于问卷调查），但当前披露的结果未使用纯亚精胺。已有临床实验研究纯亚精胺的安全性和抗衰老效果。值得注意的是，最近的一期临床试验显示，口服亚精胺并未使血液中亚精胺水平升高，相反，精胺水平有显著增加，提示亚精胺在体内可能会被迅速代谢。
▲图1.抗衰老及衰老相关疾病的干预措施
总结
近年来对衰老的理解已经有了很大的进展，许多针对衰老标志的干预方法已显示出延缓衰老的潜力，但这些研究主要基于模式生物或早期人体临床实验。未来需要进一步研究衰老细胞的异质性、寻找可靠的衰老生物标志物，并基于此设计高质量、大样本、随机双盲对照等可靠的临床试验，以评估并开发有效的抗衰老干预措施。
本文参考文献（上线划动查看）
论文作者介绍
刘宝华
教授/博导
刘宝华，教授/博导，国家杰青/优青/青年特聘专家，北京大学学士，香港大学博士，国家杰青、优青、青年特聘专家，广东省优粤人才（A类），深圳市孔雀人才，深圳大学特聘教授，博士生导师，基础医学院院长，校学术委员会副主任（理工医），国家生化工程技术研究中心（深圳）主任，深圳市系统衰老与主动健康重点实验室创建主任。任亚洲衰老研究学会秘书长，中国老年医学学会基础与转化医学分会副会长，中国生物物理学会衰老生物学专业委员会副会长，中国老年学和老年医学学会老年病学分会常务委员，中国细胞生物学会衰老细胞生物学分会常务委员。主持国自然重点、重大集成项目等科研基金，致力于衰老分子机制与干预策略研究，以第一或通讯作者在Nat Med, Nat Aging, Nat Metab, Cell Metab, Sci Adv, Nat Commun, EMBO J等国际期刊发表学术论文，获教育部自然科学二等奖、深圳市自然科学一等奖。
相关论文信息
相关研究发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Endocrinology & Metabolism,点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
A new clinical age of aging research
▌论文网址：
https://www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/fulltext/S1043-2760(24)00223-6
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.tem.2024.08.004
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