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我们的免疫系统，是世界上最好的“医生”。免疫系统，一方面识别和清除外来入侵的细菌、病毒等，另一方面也会将体内发生突变的肿瘤细胞、衰老细胞、死亡细胞或其他有害的成分清除掉。
免疫细胞，是人体的卫士，在人体血液中大量存在。血液里的细胞除了红细胞、血小板等等，剩下都是免疫细胞（包括巨噬细胞，中性粒细胞，树突状细胞、NK细胞、T细胞和B细胞等等）。其中，免疫细胞最主要的家族当属淋巴细胞，包括B细胞，T细胞和NK细胞三大家族。
图1. γδT细胞与其他免疫细胞
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γδT细胞发现于1984年，主要在固有免疫和适应性免疫中起桥梁作用。1980年代是TCR的时代，α链和β链先被鉴定出来后，γ链和δ链也随后被鉴定出来，由γ链和δ链组成的T细胞则被称之为γδT细胞。我们常说的T细胞其实是指αβT细胞，占T细胞群体的65%~70%，其表面的T细胞受体（TCR）由α链和β链两条链糖蛋白链组成。γδT细胞占T细胞群体的0.5%~5%，其TCR由γ链和δ链组成，主要存在于上皮和粘膜组织，比如皮肤、肠道等。
图2. T淋巴细胞这一家子
1. T细胞起源和发育
Ｔ细胞前体由造血干细胞从外周迁入胸腺发育而成，CD4-CD8-双阴性胸腺细胞（double negative，DN）则是αβ和γδT细胞谱系中最不成熟的T细胞前体。DN细胞进行TCR δ、γ、β基因重排，表达γδTCR的细胞则在适合的条件下分化为成熟γδT细胞，迁出胸腺移至外周。而进行阳性选择后的亚群则转化为CD4+CD8+双阳性细胞（double positive cell，DP），并随后发育为αβT细胞。胎胸腺是γδT细胞早期发育并获得效应功能的场所，为新生儿提供了免疫防御的第一线。
2.分类和分布
根据TCR的γ链和δ链的表达，γδT细胞分为三个亚型：Vδ1T细胞，Vδ2T细胞和Vδ3T细胞。各类细胞分布不同，作用也各有长短。
3. 表面标志物
免疫细胞通常根据其细胞表面标记物分类。相较于传统T细胞（αβT细胞——比如Th，CLT细胞），除了表达CD3，大多数γδT细胞为CD4和CD8双阴性，少数为CD4或CD8单阳。
1）IFN-γ-γδT细胞
表面标志物：CD3, CD27 和CD45RB (CD122 和NK1.1表达于部分亚群）
细胞因子：IFN-γ
表面标志物：CD3 和CD45RB (CD122 和NK1.1表达于部分亚群）
4. 三种T细胞的异同
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γδT细胞是肿瘤免疫学中的新兴领域，相比CD4+T细胞（辅助T细胞，Th）和CD8+T细胞（细胞毒性杀伤细胞，CTL），在肿瘤免疫治疗中的研究和应用远远落后。
γδT细胞和αβT细胞有共同之处，就是都可发挥细胞毒性效应（ADCC）功能、可产生促炎细胞因子。而最大区别在于，γδT细胞没有MHC的限制性，具备通用型细胞治疗产品的特质。
▉ 直接杀伤肿瘤细胞
γδT细胞可通过直接方式起到抗肿瘤的目的。首先，γδT细胞迁移到肿瘤局部环境后，可通过穿孔素-颗粒酶途径溶解癌细胞；其次，γδT细胞可以通过配体TRAIL和FasL消灭癌细胞。
▉ 间接杀伤肿瘤细胞
γδT细胞通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）靶向肿瘤细胞。γδT细胞是分泌细胞因子（IFN-γ和TNF-α等）重要的早期来源细胞。IFN-γ和TNF-α均通过多种机制抑制癌症的生长。γδT细胞还可分别通过与B细胞、DC细胞、αβT细胞和NK细胞相互作用而发挥其间接抗肿瘤作用。
图5.抗肿瘤γδT细胞的功能和调节机制
在万物皆可CAR的时代，自然也有针对CAR-γδT的研究。由于γδT细胞独特的识别肿瘤的能力，研发人员开始思考CAR-γδT细胞是否能够成为继CAR-T细胞之后另一个有巨大潜力的用于肿瘤过继细胞免疫治疗的效应细胞。已公布的CAR-γδT细胞治疗临床试验大多基于Vγ9Vδ2-T细胞。
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γδT细胞作用，不只是抗肿瘤
γδT细胞是免疫系统的天然监视细胞，在人体中不断巡逻，识别并靶向肿瘤细胞。γδT细胞发挥着桥接先天免疫系统和适应性免疫系统的作用。在免疫治疗方面更是突出，尤其在感染免疫，免疫调节，修复损伤等方面的功能及临床治疗价值也是有重要作用。
1. 抗感染
γδT细胞富集上皮与黏膜表面，是天然免疫和适应性免疫的纽带。研究表明：γδT细胞在免疫调节和癌症免疫等有重要作用。另外，γδT细胞还能在感染性疾病中发挥抗感染和抵御外来抗原入侵的作用（如胞内外细菌、真菌、病毒以及寄生虫感染均可使γδT细胞在感染部位扩增和聚集，并快速运行免疫应答）。
2.维持皮肤创伤修复
表皮γδT细胞具有促进急性损伤修复的作用，而在慢性损伤过程中修复功能受到抑制。人类皮肤固有T细胞包括：αβT细胞和γδT细胞，后者主要为Vδ1亚型。αβT细胞和Vδ1γδT细胞持续性低表达IGF-1。皮肤培养模型实验显示当皮肤受损时，皮肤固有T细胞IGF-1表达升高，促进损伤修复。
急性损伤皮肤的αβT细胞和Vδ1γδT细胞均高表达IGF-1，提示其被被损伤组织表达的抗原活化，参与损伤修复；慢性损伤皮肤的αβT细胞和Vδ1γδT细胞对刺激的反应下降，不能有效的活化和分泌IGF-1。
3.参与自身免疫性疾病
在类风湿关节炎炎症关节的滑膜、炎性肠病的肠粘膜、多发性肌炎皮损部位、系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征等自身免疫性疾病患者的外周血中，γδT细胞表现出数量和功能异常。在不同疾病中的参与的作用有所差别，比如自身免疫性脑膜炎中可能起到致炎作用，在系统性红斑狼疮中则其到保护作用。
全球γδT细胞疗法临床研究
由于其强大而广泛的抗肿瘤活性，良好的安全性和异体使用的潜力，γδT细胞是各种癌症免疫治疗方法中备受关注的候选者。全球已有多家公司将目光投向γδT细胞用于抗肿瘤，并纷纷在不同纬度推进γδT细胞抗肿瘤的研究，并将其推向临床试验。
其中，国外企业研发进展较快，已注册的γδ T疗法临床试验主要集中在I期阶段；而国内方面，森朗生物、清辉联诺、百暨基因、传奇生物、博生吉、药明巨诺、上海细胞治疗集团、暨德康民、瑞创生物等企业也已布局γδ T细胞疗法，其中瑞创生物RC1012（DNT细胞疗法）已进入1期临床；药明巨诺的一款GPC3 CAR-T则采取了优瑞科的γδTCR，目前也在1期临床，其它多数则尚处于临床前研发阶段。
文末小结
由于γδT细胞优良的抗肿瘤作用及对肿瘤抗原的识别具有非MHC限制性的特点，γδT细胞被誉为一位天然杀手，也被称为是“CAR-T细胞的一个伟大的候选者”。
然而，γδT细胞关于仍有几个问题有待回答：
γδT细胞肿瘤免疫疗法最有希望的适应症是什么？ γδT细胞在粘膜部位的内在组织趋向性和富集是否意味着原位治疗潜力？ 实体瘤中复杂的TME是否会成为实体瘤中γδT细胞疗效的障碍？ γδT细胞在过继转移后的持久性和激活状态的维持问题？ 如何通过研究不同类型的共刺激信号、免疫抑制和代谢限制，对γδT细胞在肿瘤微环境中的活性产生影响，从而发挥出γδ T细胞治疗的最大收益？ γδT细胞是否在解决免疫逃逸方面有优势？
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