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我们将走的更远
当脱发与秃顶遇上了干细胞，或许医学难题就变成了奇迹。
编辑：小明月
来源：干细胞者说
毛囊干细胞（hair follicle stem cells，FSC）是毛囊中的原始细胞,人的头发和体毛都是从毛囊中生长出来的。不过，负责生发的毛囊干细胞通常处在休眠状态，但会在新一轮生发周期中迅速活化分裂。人毛囊干细胞属于成体干细胞的一种，具有成体干细胞的共性。当相邻部位受到损伤后，毛囊干细胞可从原定位的隆突部中迁出并参与损伤部位修复。
毛囊是毛发的基本单位，而毛发是由毛囊内的细胞生长分化而来。每根毛囊里面住着一群毛囊干细胞，提供新的细胞给生长中的毛囊。毛囊干细胞也可以分化为皮脂腺，产生皮肤所需要的油脂。
毛囊干细胞
Nat Cell Biol：毛发生长的奥秘：乳酸和毛囊干细胞
一种新方法能够激活毛囊中的干细胞使其促进头发生长，或为后期研究人员开发新药来促进脱发或秃顶人群的头发生长；脱发的发生往往和多种因素直接相关，比如机体激素失衡、压力、老化或化疗等。
人的头发和体毛都是从毛囊中生长出来的，而毛囊干细胞（HFSC）则是它们的来源。不过，负责生发的毛囊干细胞通常处在休眠状态，但会在新一轮生发周期中迅速活化分裂。
那么，究竟是什么机制在调控这个休眠和活化的过程呢？最新的研究发现，跟其它表皮细胞相比，毛囊干细胞通过糖酵解代谢产生更多的乳酸盐，这可能对它的活化很重要，因为没有了乳酸脱氢酶的毛囊干细胞会丧失活化能力。反过来，如果通过遗传手段促进毛囊干细胞的乳酸生产，则它们的活化以及毛发再生循环加速。
最后，研究人员们还发现，如果通过某些化合物小分子局部促进毛囊干细胞的乳酸生产，也能达到诱导毛发再生的效果。
这些结果不仅从理论上告诉我们，负责生发的毛囊干细胞通过维持不同的乳酸代谢状态来保持休眠或快速活化增殖，同时也暗示人们，或许可以通过调节毛囊干细胞的乳酸水平达到生发（脱发者）或不生发（体毛过剩者）的效果。
Flores, A. et al. Lactate dehydrogenase activity drives hair follicle stem cell activation. Nat Cell Biol. 2017.
Science ：讲述脱发与毛囊干细胞衰老的关系
为了保护好自己的发际线，科研人员一直在研究彻底解决脱发的方法。毛囊干细胞的活力是决定头发长短和生长周期的决定性因素。简单地说，毛囊干细胞产生毛囊，而毛囊产生毛发。毛囊干细胞是头发毛囊中的“长寿细胞”，在人的一生中都会持续的存在并分化，然而通常情况下毛囊干细胞处于静息状态，并在静息期不断地“总结”激活剂和抑制剂，当激活剂占主导地位时，将被快速激活进入生长期，这就是新头发生长的开始。换句话说，是外部因素对毛囊干细胞的刺激决定了其生长还是衰退。
头发的生长周期。图片来源：Science
东京医科齿科大学Hiroyuki Matsumura等人称，脱发是由DNA损伤诱导的COL17A1蛋白水解引起的。在毛发周期中毛囊干细胞如果收到“衰老”刺激，它们（图中红点）将完成自己的“生命”周期，并最终分化为表皮角质，然后从皮肤表面清除。因此，改善毛囊干细胞的外部刺激，是未来最有希望的改善脱发的方法。
毛囊干细胞的老化和脱发的机制。图片来源：Science
美国科罗拉多大学的研究者通过对干细胞的研究，发现Foxc1是“启动”小鼠的毛囊干细胞的转录因子，即在成年小鼠的毛发生长周期，毛囊干细胞周期性地在激活阶段和静止阶段之间切换来维持干细胞群体的稳定性，产生新的毛囊。通过操纵Foxc1在毛发生长周期不同阶段中的表达，或许就能调控毛囊干细胞的生长周期。
Foxc1对毛囊干细胞的调控。图片来源：Science
参考文献：
[1] Lei M , Chuong CM . Aging, alopecia, and stem cells. Science, 2016
[2] Matsumura H ， et al. Hair follicle aging is driven by transepidermal elimination of stem cells via COL17A1 proteolysis. Science, 2016,
[3] Wang L , et al. Foxc1 reinforces quiescence in self-renewing hair follicle stem cells. Science, 2016,
可以调节皮肤毛囊干细胞存活的基因
近日，刊登在国际杂志Genes and Development上的一篇研究报告中，来自布鲁塞尔自由大学的研究者揭开了BRCA1在调节皮肤干细胞存活上的一个新型角色。我们的DNA可以储存遗传信息，但是其会不断受到损伤，如果没有进行合理修复，DNA损伤便会导致细胞死亡，进而会导致组织老化疲惫，诱发基因突变，引发细胞无限增殖和癌症发生。Brca1是一个调解DNA修复的关键基因，其突变后会引发家族性或者散发性的乳腺癌和卵巢癌。
这项研究中，研究者揭示了Brca1在维持毛囊干细胞上所扮演的新角色和发挥的关键作用。研究揭示，在表皮中剔除乳腺癌相关基因Brca1后，毛囊细胞就会表现出高水平的DNA损伤以及细胞死亡，这将诱导毛囊干细胞增殖过度以及疲惫，从而引发毛囊变性。
相反，位于表皮中其他类型的干细胞，其可以形成皮肤屏障以及皮脂腺，来维护皮肤因基因Brca1缺失后的正常功能，这就揭示了BRCA1在不同类型的成体干细胞中不同需求。研究者表示，我们很惊奇地看到，不同组织中不同类型的细胞可以对于相同的基因剔除表现出不同的效应，就比如是对于DNA修复的关键基因。
参考文献：
BRCA1 deficiency in skin epidermis leads to selective loss of hair follicle stem cells and their progeny，Genes and Development
ASCBAM：预测毛囊干细胞再生机制
人头发或者头发丢失是唤醒人身体每个毛囊中干细胞的激活物和让它们休眠的抑制物之间终生拔河的结果。
基于《科学》(Science)杂志报道的研究，陈明冲和他的同事们与英国牛津大学数学家菲利普-迈尼(Philip Maini)博士和露丝-贝克(Ruth E. Baker)博士合作使用一种“细胞自动机(cellular automaton)”模型来描述毛囊的群体行为。
使用这种预测性模型，研究人员发现，人每个成体毛囊在没有大环境(macro-environment)中附近毛囊的帮助下能够依靠它的内在性促进生长的信号。相反，兔子和小鼠毛囊的生长依赖于来自周围毛囊的信号。
这个细胞自动机模型是由正常的数学自动机网格组成的，其中每个自动机代表着一个毛囊而且该毛囊处于它的四个周期性阶段之一。每个自动机周围是8个自动机，它们都是一个毛囊的邻居。
根据决定人头皮或者动物毛皮上头发是否涉及称作毛发生长阶段(anagen phase)的生长浪潮或者仍然处于毛发休止阶段(telogen phase)的规则，每个细胞自动机状态发生变化。在合适的条件下---冬季或者有机体生命中一个新的生理阶段，如青春期---，一个集体性再生浪潮席卷皮肤，激活单个毛囊中的毛干细胞及其前面成十上千的那些干细胞。
在其他季节或生命阶段，单个毛囊可能被它们大环境中的抑制物一直封锁于静止阶段。抑制物水平部分是由皮下脂肪组织和中央内分泌系统调控的。这些多重调控层次在让毛干细胞保持静止状态的抑制性骨形态发生蛋白(bone morphogenic protein, BMP)信号传导和唤醒它们的激活性Wnt信号传导之间构建平衡。
陈明冲发现生长浪潮在兔子中稳健扩散，在小鼠中逐渐扩散，在人皮肤中则是随机性生长同时伴随着毛囊丢失。这些数据提示着一种新的治疗雄激素源性脱发(androgenic alopecia)---在老年男人中一种最为常见的脱发---的方法：改善它们的环境而不是移植干细胞可能更容易让毛囊在此生长。
生物钟对毛囊干细胞的控制
存在于小鼠皮肤中特定小环境中的表皮干细胞，可以确保皮肤的动态平衡得到高效维持。毛囊隆突中的干细胞负责毛囊再生和伤口愈合。它们产生一组异质性细胞——比如说这些细胞在其对内部和外部提示的反应能力方面就是异质性的。
由Salvador Benitah及其同事进行的这项研究表明，生物钟通过调控毛囊隆突干细胞对其微环境的反应能力来控制它们的激发状态和异质性。这意味着，始终都会有一组“准备好了”的细胞来对激发刺激做出反应，同时防止该微环境内的所有干细胞都变得具有响应能力。表皮干细胞若受到扰动，会影响组织的长期平衡，并使组织容易生成肿瘤。
参考文献：
Peggy J et al., . The circadian molecular clock creates epidermal stem cell heterogeneity. Nature, 2011
毛囊干细胞缺陷可能是导致脱发的一个主要原因
为了保护好自己的发际线，科研人员一直在研究彻底解决脱发的方法。美国宾夕法尼亚大学的研究者分析了54名40岁至65岁男子的头发和头皮组织，结果发现，无论是脱发还是没有脱发的头皮组织中，毛囊干细胞（hair follicle stem cells，HFSCs）的数量都是相同的，所不同的是，脱发头皮组织中的毛囊干细胞没有产生让头发生长的源细胞，这表明毛囊干细胞产生了缺陷，使头皮无法长出头发。
参考文献：
Garza LA , et al. Bald scalp in men with androgenetic alopecia retains hair follicle stem cells but lacks CD200-rich and CD34-positive hair follicle progenitor cells. Journal of Clinical Investigation
Cell Stem Cell：毛囊干细胞在皮肤形成早期功能
一般而言，所有毛囊在小鼠出生时就已开始发育，但是毛囊峡部微环境在出生后3周仍不显著，而此时小鼠已经具有完整的毛发覆盖。因此，毛囊干细胞从何而来，如何形成微结构尚不清楚。毛囊来自于表皮，而不是峡部微环境。
毛囊干细胞有多种标记物，主要包括CD34，还有转录因子Lhx2、Sox9、Tcf3、Nfatc1等。转录因子的表达开始于毛囊形成时期。在研究中，对毛囊干细胞进行了分析。结果发现，慢周期细胞（slow-cycling cell）在皮肤发育早期就已经出现，并且表达干细胞标记物，接着形成成年干细胞。
毛囊干细胞在毛囊形成最早期阶段就发生分化，并且初期的干细胞分化依赖于Sox9。更重要的是，早期的毛囊干细胞对于3种皮肤上皮细胞系形成都有贡献，一旦缺少这些细胞，毛囊和皮脂腺的正常形态发生就会受到阻碍，而同时上皮损伤修复也会被影响。
参考文献：
Nowak JA , et al. Hair follicle stem cells are specified and function in early skin morphogenesis. Cell Stem Cell
Nature：毛囊干细胞与毛发再生
哺乳动物的毛皮里含有数不胜数的毛囊，这些毛囊经历着从生长到静息的周期，并且每个毛囊干细胞都能被调控分化成毛发。在控制毛囊活动周期中，骨形态发生蛋白（BMP）及其抑制因子起中心作用。对那些剔毛后毛发再生的小鼠来说，BMP2和BMP4都会调控各个毛囊中毛发的生长，并与附近的毛囊进行协调。这一对信号分子符合对“chalone”的描述，“chalone”是50年前就有人假设的分子，用以解释毛发生长的模式。这项工作对于癌症形成和干细胞工程研究有参考意义，因为很多这类研究都假设小鼠皮肤在长时间实验中都是均匀一致的。
参考文献：
Cyclic dermal BMP signalling regulates stem cell activation during hair regeneration.(bone morphogenetic protein)(Report),Nature
参考资料：
https://mp.weixin.qq.com/s/nrB63P8qtuo3NzEC0XDHJg
https://mp.weixin.qq.com/s/52t4w5YymBMMkhx5bXXZjA
Flores, A. et al. Lactate dehydrogenase activity drives hair follicle stem cell activation. Nat Cell Biol. 2017.
Lei M , Chuong CM . Aging, alopecia, and stem cells. Science, 2016
Matsumura H ， et al. Hair follicle aging is driven by transepidermal elimination of stem cells via COL17A1 proteolysis. Science, 2016,
Wang L , et al. Foxc1 reinforces quiescence in self-renewing hair follicle stem cells. Science, 2016,
BRCA1 deficiency in skin epidermis leads to selective loss of hair follicle stem cells and their progeny，Genes and Development
Peggy J et al., . The circadian molecular clock creates epidermal stem cell heterogeneity. Nature, 2011
Garza LA , et al. Bald scalp in men with androgenetic alopecia retains hair follicle stem cells but lacks CD200-rich and CD34-positive hair follicle progenitor cells. Journal of Clinical Investigation
Nowak JA , et al. Hair follicle stem cells are specified and function in early skin morphogenesis. Cell Stem Cell
Cyclic dermal BMP signalling regulates stem cell activation during hair regeneration.(bone morphogenetic protein)(Report),Nature
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