● ● ●
在解答这个问题前，我们需要了解衰老的本质与特征，方能想到应对策略衰老机制或特征可分为三类：分子水平(基因组不稳定、端粒功能障碍、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、自噬受损、线粒体功能障碍)、细胞水平(细胞衰老、干细胞衰竭和细胞间通讯改变)和系统水平的改变(营养感知失调)。
分子变化如端粒缩短和损伤、DNA损伤和修复受限将导致导致细胞功能被影响，细胞逐渐失去再生能力；而自由基和氧化应激累积会损害细胞内的蛋白质、脂质和核酸，加速细胞老化进程，导致细胞衰老，干细胞耗竭，细胞间通讯改变等细胞层面变化，而衰老细胞会分泌一些因子诱导正常细胞衰老，这些变化最终会影响整个系统的组织和器官功能，如大脑营养感知失调等，进而影响系统生理功能，而营养感知失调反过来会损害细胞的能量状态，导致细胞衰老。总而言之，在分子、细胞和系统水平上，遗传、表观遗传和环境调节因素通过复杂的分子机制相辅相成共同促进机体衰老（经典综述：衰老的十二大特征）。
不难理解，随着年龄增长而发生变化的分子事件将会导致细胞衰老，然后出现机体功能衰退，进而反过来引起分子水平变化导致细胞衰老，形成一种正反馈机制。
由此可见，细胞衰老在机体衰老中起着关键作用。细胞衰老（cellular senescence）是指细胞在时间推移中逐渐失去增殖和分化能力以及生理功能的过程。科学界普遍认为细胞衰老对维持正常组织稳态以及病理状况具有重大
影响，促进了衰老及与衰老相关疾病的发生。
由于干细胞的再生及分化能力，可源源不断的产生正常细胞，因此干细胞技术用于抗衰老领域是热点之一。
以干细胞为目标治疗衰老是否合理
衰老组织存在衰老干细胞并影响机体功能
在许多组织中，维持组织稳态和对损伤的再生反应取决于组织特异性干细胞，这些长寿细胞具有自我更新和分化产生成熟子代的能力。组织中的干细胞通常表现出组织特异性分化模式，它们平衡静止与增殖活性的能力似乎对它们的生存和维持适当的生理和再生反应至关重要。
干细胞在体内的终身存在使它们特别容易受到细胞损伤的积累，最终可能导致细胞死亡、衰老或丧失再生功能。事实上，许多组织中的干细胞在衰老过程中发生了深刻的变化，表现为对组织损伤反应的减弱、增殖活动的失调和功能能力的下降。例如，随着年龄增长，脑室下区和海马区的神经干细胞和神经元的数量减少。老年造血干细胞产生较少的淋巴细胞，更倾向于髓系细胞。在肌肉中，老年肌肉干细胞的动力学更加缓慢。这些数据共同证实了在衰老过程中向后代的异常转变。这些变化导致老年生物体中细胞更新和组织再生的效率降低。
衰老干细胞的出现可能加剧机体衰老
有研究发现衰老干细胞也可能加剧机体衰老。例如，发表在Aging Cell的一篇文章指出将老年脂肪来源的间充质干细胞（ADSCs）移植到老年小鼠腹腔会导致衰老迹象增加。
将来自幼年或老年供体的ADSCs分别移植到20个月龄的C57BL/6雄性小鼠中。移植后4至6周，通过测试最大步行速度（RotaRod）、握力、身体耐力（悬挂试验、跑步机）、每日活动量、食物摄入量和体重变化来评估受体整体身体功能。结果显示，与接受幼年供体ADSCs移植的小鼠相比，接受老年供体ADSCs移植的小鼠在步行速度、握力、耐力和日常活动方面明显受损.
3
运用干细胞技术改善衰老的可能机理
目前以干细胞为基础的疗法存在两种策略，即激活组织内的内源性干细胞以及干细胞及衍生细胞的移植。
1）激活内源性干细胞
一些干预措施能够延缓干细胞老化进程，甚至逆转年龄相关变化，使干细胞恢复年轻时的分子和功能特征。这种有助于重拾年轻特性的再生干预措施，可以通过调节干细胞环境或直接影响干细胞状态，让老化的干细胞回复年轻状态。
据报道，四种干预措施通过系统信号传导影响衰老干细胞功能：异年龄异体血液循环（heterochronic parabiosis，即将年轻个体的血液输送给年老个体）、运动、饮食限制与药物治疗以及重编程。
这四种措施通过神经干细胞数目、改善造血干细胞和肌肉干细胞功能、提高这些干细胞的再生能力对机体大脑、血液、肌肉、其他器官等层面对抗衰老。
2）外源性移植干细胞
激活内源干细胞功能可能需要较长时间才能显现明显效果，并可能受年龄、健康等因素的影响。因此，外源性移植干细胞成为研究热点之一。
干细胞移植不仅可以快速填补受损组织，还能有针对性地修复受影响部位，为患者提供更直接、显著的疗效。
近年来，已有多项临床试验旨在评估间充质干细胞干预减缓或逆转正常衰老过程（衰老症状）的疗效。
摘自Garay R. P. (2023).
间充质干细胞技术目前主要用于两种衰老症状的开发：身体虚弱和面部皮肤衰老。在针对身体虚弱方面，美国Longeveron公司的同种异体骨髓间充质干细胞制剂Lomecel-B处于领先地位，通过初步II期研究获得积极成果。
该II期研究采用了随机、双盲、剂量对照的设计，共有30名老年受试者（平均年龄=75.5岁）参与。与安慰剂相比，通过静脉注射Lomecel-B在身体表现和炎症生物标志物方面显示出显著益处，并且对于患有衰老虚弱综合征的个体来说，其安全性和治疗效果显著。
此外，RCT（NCT03169231和jRCT2043200038）已启动，旨在进一步评估Lomecel-B对衰老衰弱的疗效和安全性。
NCT03169231是一项IIb期多中心临床试验RCT，共有150位老年参与者参与研究。Longeveron在2021年9月发布了这项研究的初步结果。研究结果显示，在使用Lomecel-B时，血清可溶性TIE-2（sTIE-2）水平随着剂量的增加而下降，与安慰剂相比具有显著差异（TIE-2在保持血管屏障功能中扮演重要角色，sTIE-2水平的增加可能暗示内皮功能障碍）。
jRCT2043200038是一项在日本进行的II期RCT，旨在评估Lomecel-B对衰老的影响。研究对象为年龄介于70至85岁之间的个体，分为三组接受单次静脉输注，剂量分别为5000万、1亿细胞量及安慰剂；研究目前正在进行中。
中国上海东方医院研究的一种脐带间充质干细胞制剂也已完成I/II期研究。而在面部皮肤老化方面，自体脂肪组织来源的干细胞制剂也显示出积极效果。
在这项随机、双盲、安慰剂对照试验中，参与者接受了HUC-MSCs或安慰剂的静脉注射，随后被监测了整整6个月。研究重点关注了躯体健康评分（PCS）的变化，作为主要有效终点。结果显示，在接受HUC-MSCs治疗的群体中，SF-36（健康状况调查问卷）的PCS得分自治疗后首次访问即有显著改善，而这种改善持续存在，并且明显优于安慰剂组（p = 0.042）。此外，HUC-MSCs组的EQ-VAS评分在2个月时显著改善（p = 0.023），并持续到6个月访问结束（p = 0.002），与安慰剂组相比有显著差异。身体表现测试中的TUG测试显示组间显著差异，并在6个月内持续改善（p < 0.05）。此外，与安慰剂组相比，接受MSC移植的患者在4米步行测试（4MWT）的功能上有所改善，在6个月的随访中减少了2.05秒（p = 0.21）。握力测量显示组间差异，HUC-MSCs组表现更好，特别是在6个月时（p = 0.002）。炎症因子（TNF-α、IL-17）在6个月时显示出HUC-MSCs组较安慰剂组下降（p = 0.034和0.033）。
该研究结果表明HUC-MSCs静脉移植是一种安全有效的治疗衰老虚弱的方法。在改善生活质量、身体表现和减少慢性炎症方面观察到的积极结果。
4
小结
假设存在八个健康特征，其中包括空间划分的组织特征（屏障的完整性和局部扰动的遏制），随着时间的推移维持体内平衡（循环和周转，电路整合和节奏振荡）。毫无疑问，衰老与健康的这八个特征的逐渐退化有关，这意味着维持空间划分能力随着衰老在不断下降。这种下降影响了器官组织的所有八个层次，跨越不同类别的分子（如DNA、RNA、蛋白质和代谢产物）、细胞器（如细胞核、线粒体和溶酶体）、细胞类型（如实质细胞、基质细胞和免疫细胞）、构成器官最小功能实体的超细胞单位、解剖边界内的整个器官、器官系统（如胃肠道、呼吸道和泌尿道）、系统回路（内分泌、神经、淋巴和血管连接）以及元生物（包括菌群）。
评估延缓衰老干预措施，第一个临床试验必须涉及预防或减轻与衰老相关的病理，而不是衰老本身。衰老特征的新方向，可能为制定旨在延长健康寿命的有效干预措施提供了一个改进的框架。衰老研究是一条任重而道远的路。
参考文献
[1]Kaeberlein, M., Rabinovitch, P. S., & Martin, G. M. (2015). Healthy aging: The ultimate preventative medicine. Science (New York, N.Y.), 350(6265), 1191–1193. https://doi.org/10.1126/science.aad3267
[2]Guo, J., Huang, X., Dou, L. et al. Aging and aging-related diseases: from molecular mechanisms to interventions and treatments. Sig Transduct Target Ther 7, 391 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-01251-0
[3]Sharpless, N. E., & DePinho, R. A. (2007). How stem cells age and why this makes us grow old. Nature reviews. Molecular cell biology, 8(9), 703–713. https://doi.org/10.1038/nrm2241
[4]Wang, B., Liu, Z., Chen, V. P., Wang, L., Inman, C. L., Zhou, Y., Guo, C., Tchkonia, T., Rowe, D. W., Kuchel, G. A., Robson, P., Kirkland, J. L., & Xu, M. (2020). Transplanting cells from old but not young donors causes physical dysfunction in older recipients. Aging cell, 19(3), e13106. https://doi.org/10.1111/acel.13106
[5] Garay R. P. (2023). Recent clinical trials with stem cells to slow or reverse normal aging processes. Frontiers in aging, 4, 1148926. https://doi.org/10.3389/fragi.2023.1148926
— END —
干细胞者说
- 科普 情怀 责任 -
