美国药品监管经过一百多年的发展，形成了非常完善的法规体系，本文整理分享其中最具代表性法规，希望起到抛砖引玉的作用，欢迎大家留言补充和提出宝贵意见。
1906年6月30日：美国总统罗斯福签署《纯净食品和药品法案》(Pure Food and Drugs Act, PFDA)。该法案要求农业部化学局（FDA的前身）监管并禁止州际间运输非法食品和药品，将USP（美国药典）和NF（国家处方集）作为鉴定掺假的标准依据，规定如果药品含有酒精、吗啡、可卡因、海洛因等11种有害物质，必须在标签上标明其含量，否则将被标上“错误标识”（mis-labeling）。历史背景: 对无效和危险的品牌药品(patent medicines) 和“万能药”(cure-all claims) 的种种令人震惊的问题披露，是导致制定该法案的主要原因。因为农业部化学局首席化学师 Harvey W. Wiley博士对该法的重大推动作用，该法又称“Wiley法案”。Wiley法案的颁布标志着化学分析时代的来临。英文好的小伙伴们可以阅读FDA网站的这篇文章，详细地介绍了Wiley法案推出的背景：
https://www.fda.gov/about-fda/changes-science-law-and-regulatory-authorities/part-i-1906-food-and-drugs-act-and-its-enforcement
下图为美国邮政局为纪念1906年Wiley法案而发行的邮票：
1938年6月25日: 颁布《食品、药品和化妆品法案》(Food, Drug and Cosmetic Act, FDCA) 。该法案首次要求制药厂商在药品上市前必须提供安全性证明。历史背景: 1937年磺胺酏剂(Elixir of Sulfanilamide) 未经严格的安全性试验即在美国上市，其生产商大肆宣传使患者认为它是灵丹妙药。后由于该药溶剂中含有有毒溶剂二甘醇(diethylene glycol) ，导致全美107 例患者（大部分为儿童）因服药致死。《食品、药品和化妆品法案》规定药品生产企业必须在药品上市之前向FDA提供安全性方面的科学证据，所有有效成分的通用名必须标示在标签上，同时第一次把化妆品和医疗器械纳入了FDA的管制范畴。该法案是第一部规定药物必须经过检查的法律，在政府监管食品药品工业和治理社会公共健康方面具有里程碑意义，标志着毒理学被引入到药品监管中。FDA网站同样有关于该法案出台的详细背景信息，大家可以延伸阅读：
https://www.fda.gov/about-fda/changes-science-law-and-regulatory-authorities/part-ii-1938-food-drug-cosmetic-act
下图即为推动《食品、药品和化妆品法案》通过的“毒药”：磺胺酏剂：
1962年10月10日: 颁布《Kefauver-Harris 药品修正案》(Kefauver-Harris Amendments) 。该修正案首次要求制药厂商在药品上市前证明其产品的有效性，并要求FDA 对所有登记的药品生产设施进行至少2年一次的现场检查。法规还要求抗生素的认证，并给予FDA 对处方药广告宣传的监管权。历史背景为1962 年发生的震惊世界的反应停事件。用于治疗孕妇晨吐的药物反应停(thalidomide) 被发现在西欧引起数千名婴儿的出生缺陷（“海豹肢”）。FDA医学官弗朗西斯·凯尔西（Frances Kelsey）博士坚持要求厂商提供神经毒性方面的证据，因此最终反应停没有在美国上市，挽救了成千上万美国婴儿的生命。《Kefauver-Harris 药品修正案》的颁布标志着临床药理学引入到药品监管中。
下图为肯尼迪总统于1962年10月10日签署《Kefauver-Harris 药品修正案》的现场照片，左二为凯尔西博士：
https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/kefauver-harris-amendments-revolutionized-drug-development
巾帼英雄凯尔西博士于1962年获得肯尼迪总统颁发的杰出联邦公民奖：
1984年9月24日: 颁布《药品价格竞争与专利期补偿法案》(Drug Price Competition and Patent Term estoration Act，即Hatch-Waxman法案) 。该法案简化了创新药物(brand-name drugs) 仿制品(generic versions)的上市申请，加快低成本仿制药物(generic drugs) 的上市。同时，创新药物生产商可为其开发的新药申请长达5 年的专利补偿期，以弥补其产品在通过FDA 批准过程中的时间花费。历史背景: 1983年，Bolar 公司为能尽早上市罗氏的安眠药盐酸氟西泮仿制品，在该产品专利到期前，进口了该药原料进行试验，进而被罗氏起诉侵犯专利权。经过二审，美国联邦巡回法院最终判定Bolar公司侵权。但法院同时认为，获得一个药品的上市许可需要多年时间，如果专利期满后才开始仿制药相关试验，专利权人实际上将获得超过专利期的排他权，并建议该问题交由国会解决。Hatch-Waxman法案创造性地引入了Bolar例外、ANDA（简化新药申请）、专利期补偿、专利链接、橙皮书以及试验数据保护制度，很好地平衡了创新药研发公司和仿制药厂商之间的利益冲突，极大地促进了美国创新药和仿制药的发展，同时标志着生物等效性方法引入到药品监管中。美国药品研究与制造商协会（PhRMA）关于Hatch-Waxman法案有一个一页的小册子，高度概括了法案的主要内容和意义：
https://www.phrma.org/-/media/Project/PhRMA/PhRMA-Org/PhRMA-Org/PDF/D-F/Fact-Sheet_What-is-Hatch-Waxman_June-2018.pdf
摘录其中两段翻译如下：
Hatch-Waxman法案平衡了创新（激励生物制药公司研究和开发创新药品）和可承受性（简化仿制药上市程序带来低成本的药品）
在Hatch-Waxman法案颁布之前：
在美国，只有19%的处方药是仿制药；
专利过期后，只有35%的畅销药品有仿制药的竞争；
在品牌药专利过期后，仿制药进入市场需要3至5年时间
在Hatch-Waxman法案颁布之后：
在美国，近90%的处方药都是仿制药；
超过80%的已批准药品有仿制药；
仿制药通常在专利到期后立即进入市场，有些产品在上市三个月内就占据了90%的市场份额
Hatch-Waxman法案将新药申请分为三类：
505(b)(1)，NDA，即创新药，需要提供完整的临床前和临床安全性和有效性数据，一般是新分子实体，新适应症；
505(b)(2)，“文献”NDA，即改良新药，可依赖之前发表的安全性和有效性数据，可能包括临床数据但是有时可仅仅基于生物利用度数据，一般包括新活性成分，新的酯或盐，新剂型，新给药途径等；
505(j)，ANDA，简略新药申请，与参比制剂（Reference Listed Drug）相比具有相同的活性成分、给药途径、剂型、规格和药代动力学特征（即具有生物等效性），可以不用包含临床前或临床安全性或有效性数据。
但Hatch-Waxman法案中并没有直接提出仿制药（Generic Drug）的概念，直到1990年FDA将审评简略新药申请的办公室命名为仿制药办公室（Office of Generic Drugs），仿制药这个概念才正式得到广泛应用。
1992年9月16日：美国国会首次批准《处方药使用者付费法案》（the Prescription Drug User Fee Act, PDUFA I），允许FDA向用户收取药品申请与补充申请费（application fee）、生产设施费（establishment fee）和产品费（product fee），以雇佣更多的审评人员，实现承诺的审评时限。历史背景：Hatch-Waxman法案发布之后，制药行业的研发热情被极大地激发出来，新药申请（NDA）和简略新药申请（ANDA）数量均大幅上升，FDA面对大量的积压申请，缺少足够的经费雇佣审评人员。PDUFA法案每5年再授权一次，对收费标准、费用使用范围、审评程序和绩效进行重新调整。以下为PDUFA I - VI的颁布时间，授权法案和收费类型（摘录自杨悦教授《美国药品监管科学研究》）：
以下是PDUFA I - VI中付费使用覆盖范围的变迁（摘录自杨悦教授《美国药品监管科学研究》）：
以下为PDUFA V确立的新药审评流程：
2022年9月30日，美国总统签署了《2022年美国食品和药物管理局用户费用再授权法案》（FDA User Fee Reauthorization Act of 2022），使其成为法律。这项新法律包括《处方药用户费用法案》（PDUFA）的第六次再授权也就是PDUFA VII:
以下为PDUFA REAUTHORIZATION PERFORMANCE GOALS AND PROCEDURES FISCAL YEARS 2023 THROUGH 2027（2023至2027财年PDUFA重新授权绩效目标和程序），全文71页，大家有兴趣可以下载阅读：
https://www.fda.gov/media/151712/download
大家如果要全面了解PDUFA，可以访问FDA网站PDUFA User Fee Rates Archive页面：
https://www.fda.gov/industry/prescription-drug-user-fee-amendments/pdufa-user-fee-rates-archive
根据Prescription Drug User Fee Amendments，以下为最新的User Fee Rates:
https://www.fda.gov/industry/fda-user-fee-programs/prescription-drug-user-fee-amendments
2012年7月9日：时任美国总统奥巴马签署了《FDA安全与创新法案》（FDASIA），在授权PDUFA III的同时也通过了《仿制药使用者付费法案》（GDUFA I）。GDUFA I旨在加速向公众提供安全有效的仿制药，并提高审评过程中的可预测性。GDUFA I将FDA的仿制药审评置于稳固的财政来源基础上，并确保及时获得安全、高质量、负担得起的仿制药。
https://www.fda.gov/industry/fda-user-fee-programs/generic-drug-user-fee-amendments
2017年8月18日，美国总统特朗普签署了《FDA再授权法案》（FDARA）对GDUFA进行第2次授权（2018－2022）， GDUFA II为仿制药申请设定10个月内完成审评的目标时限，为复杂产品设立Pre-ANDA会议和中期审评会议，以加速复杂产品仿制药的上市。2022年9月30日，美国总统签署了《2022年美国食品和药物管理局用户费用再授权法案》（FDA User Fee Reauthorization Act of 2022），该法案包括到2027年9月再授权《仿制药使用者付费法案》（GDUFA III），条款从2022年10月1日至2027年9月31日有效：
https://www.fda.gov/industry/generic-drug-user-fee-amendments/gdufa-iii-reauthorization
根据Generic Drug User Fee Amendments，以下为最新的User Fee Rates:
https://www.fda.gov/industry/fda-user-fee-programs/generic-drug-user-fee-amendments
2016年12月13日：美国总统奥巴马签署了《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act），要求在未来10年内为NIH提供48亿美元，用于促进精准医疗计划的实施（14.5亿美元），促进对于现在基因、生活方式和环境改变带来的疾病变化的理解；促进“癌症登月计划”（18亿美元），加速癌症研究；投资“脑研究计划”（15.1亿美元），以促进对阿尔茨海默病等神经疾病的科学研究；投资自体干细胞再生性医学研究（300万美元）。医学基础研究的发展将有助于对疾病致病通道和因素的深入理解，促进创新医药产品研发工具的发现。如果要阅读《21世纪治愈法案》全文，请访问美国国会网站：
https://www.congress.gov/bill/114th-congress/house-bill/34
中国医药科技出版社已经出版了杨悦教授编译的版本，有兴趣的朋友们可以购买阅读：
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参考文献：
1. 王建英．美国药品申报与法规管理．中国医药科技出版社，2005
2. 王鑫，甄橙．美国药品监管法规百年历程及对中国的启示．中国新药杂志，2016，25( 8 ) : 849 －854．
3. 杨悦．美国药品监管科学研究．中国医药科技出版社，2020
4. 康墨．FDA风云史．湖南科学技术出版社，2020
