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投资逻辑
蛋白质降解剂有望弥补传统小分子不足。传统小分子抑制剂主要采用“占位驱动”的作用模式，导致其：1.难以靶向缺乏疏水口袋的蛋白质；2.无法破坏脚手架蛋白的功能；3.长期使用易发生耐药，相比之下，蛋白质降解剂采取独特的“事件驱动”模式，可直接诱导目标蛋白降解，之后降解剂可不断循环利用，而无需与某个目标蛋白保持长时间地结合。独特的作用机制使降解剂具备一系列优势，与抑制剂相比，降解剂理论上可作用的蛋白范围更广，并且由于机制不同降解剂有望成为临床上抑制剂耐药患者的可选治疗方案。综上所述，我们认为蛋白降解剂未来两大核心应用场景为现有小分子抑制剂耐药人群+靶向现有小分子抑制剂难靶向的靶点，同时在肿瘤治疗领域，蛋白降解剂也有望通过与其他药物联用进军1L治疗。
蛋白降解剂进度较快的技术路线为PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）和分子胶水，其中PROTAC更有希望成为下一个具备通用性的药物研发技术平台，而分子胶水在药代动力学方面更有优势。已获FDA批准的沙利度胺（Thalomid）及其类似物来那度胺（Revlimid）等均属于分子胶水，与PROTAC相比，分子胶水分子量小，因此往往具备更好的生物利用度，但是从头设计分子胶水的难度较大，导致目前分子胶水药物的靶点集中在IKZF1/3（IKAROS家族锌指转录因子1/3）上。而PROTAC在构造上与ADC药物有一定的相似之处，包含靶向目标蛋白的配体、连接子和靶向E3酶的功能模块三个部分，理论上仅需替换不同的配体分子便能获得针对不同靶点的PROTAC，是一种高度模块化的技术平台。
下半年PROTAC药物迎来关键里程碑，受此催化，预计跨国药企对与国内拥有相关管线布局的企业达成相关合作的意愿或将加大。（1）蛋白降解领域近期将迎来重要催化剂：ARV-471是Arvinas研发的靶向ER（雌激素受体）的PROTAC，正开展针对2L ER+乳腺癌患者的III期临床，这是全球首个涉及PROTAC药物的III期临床，PROTAC这一具备通用性的技术平台有望借此完成概念性验证，同时Kymera研发的全球首创靶向IRAK4 的PROTAC正在开展治疗特应性皮炎和化脓性汗腺炎的II期临床，预计于2025年上半年读出II期顶线数据，若数据积极将有望进一步拓宽蛋白降解剂的适应症布局。（2）近年来，多家跨国MNC既往都曾通过收购、合作授权（BD）的方式引进蛋白降解相关药物，例如辉瑞以6.5亿美元首付款+股权投资3.5亿美元+最高14亿美元里程碑付款自Arvinas引进ARV-471，赛诺菲以1.5亿美元的预付款+最高超过20亿美元的里程碑付款+特许权使用费自Kymera引进KT-474，礼来以3500万美元+最高超过16亿美元的潜在里程碑付款+高个位数至低双位数的销售分成的对价与专注于蛋白质降解药物研发的企业Lycia达成相关合作。还有诸如诺华、BMS、阿斯利康等跨国药企也都曾通过收购或合作授权（BD）的方式在蛋白降解剂领域进行布局。（3）多个国内企业已有相关产品进入临床阶段，其中百济神州前瞻布局BTK PROTAC,目前正在开展针对复发/难治套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病的II期临床，其治疗经治B细胞淋巴瘤患者（中位治疗线数为4）的ORR为57%，其中CLL/SLL亚组的ORR达到72%，且该药对于 BTK 抑制剂耐药的患者依然有效，显示出良好的应用潜力。恒瑞医药同样在蛋白降解领域进行了布局，公司主要采取 fast-follow 的策略，整体布局与PROTAC龙头Arvinas类似，主要包括针对ER和AR的PROATC药物。海思科则选择差异化布局AR V7、EGFR 等对于蛋白降解剂而言竞争格局相对温和的靶点。诺诚健华则通过布局靶向IKZF1/3 的分子胶 ICP-490进一步丰富公司在血液瘤领域的产品布局。
投资建议
建议关注拥有差异化产品布局的企业：百济神州，恒瑞医药，海思科，诺诚健华等。
风险提示
新药研发失败的风险；行业竞争加剧；其他药物范式取得重大进步的风险，发生专利纠纷的风险等。
蛋白质降解剂颠覆传统药物占位驱动的作用模式 传统的小分子以及抗体等主要是通过长时间与特定蛋白质特异性结合进而抑制其活性来 发挥作用，这种作用机制被称为“占位驱动（occupancy-driven）”。相比之下，蛋白质降解剂具备完全不同的作用模式，蛋白质降解剂可以诱导E3酶（或其 他可引发目的蛋白降解的酶）与目标蛋白在空间上发生邻近，进而引发目标蛋白被降解这 一事件，属于“事件驱动(event driven)”。不同的作用模式使得蛋白质降解剂具备所需剂量低、可靶向难以成药靶点、有望克服小分 子耐药等优势：
➢ 占位驱动模式要求药物剂量必须足够使细胞内的靶点蛋白被饱和，而事件驱动模式 下药物并不需要长时间与目标蛋白结合，可循环使用，理论上所需剂量更低。
➢ 占位驱动模式要求药物与目标蛋白具有较强的亲和力，大部分靶点蛋白由于缺乏疏 水口袋或者明确的活性中心导致相应的小分子抑制剂开发困难，实际上，大约85%已 知的疾病蛋白被认为是传统小分子药物难以靶向的。事件驱动模式对配体与目标蛋 白间亲和力的要求相对较低，因此被视为具备靶向难以成药靶点的潜力。
➢ 占位驱动模式无法抑制脚手架蛋白的功能，事件驱动可以很好地弥补这一缺陷。
➢ 传统小分子易发生突变耐药，靶向蛋白基于不同的作用模式有望为小分子耐药的患 者提供新的治疗选择。
自2019年起蛋白降解领域每年都会达成多项交易，辉瑞、罗氏、默克、默沙东、BMS等大型MNC先后进行相应布局。
ARV-471正开展两项III期临床研究。其中一项III期临床为评估ARV-471单药头对头氟维司群治疗2/3L ER阳性乳腺癌患者的疗效（VERITAC-2），与II期相比，III期不再纳入接受过氟维司群治疗的患者，我们推测是因为：1.氟维司群本身同样可以诱导ER的含量下调，这与ARV-471在机制上有所重合；2.II期数据显示ARV-471在未接受氟维司群治疗的患者中疗效更佳，因此VERITAC-2不再入组接受氟维司群和转移阶段化疗的患者。还有一项III期临床研究VERITAC-3则是用于评估ARV-471联合CDK4/6抑制剂palbociclib 1L治疗ER+乳腺癌患者对比来曲唑联合palbociclib的疗效。
国内药企中百济神州研发的BGB-16673（BTK PROTAC）目前正在开展针对复发/难治套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病的II期临床，I期临床入组的患者中94%曾接受过BTK抑制剂治疗， 32%存在BTK突变，BGB-16673在重度经治的B细胞淋巴瘤患者（中位治疗线数为4）中的ORR为57%，其中CLL/SLL亚组的ORR达到72%，证明其对于BTK抑制剂耐药的患者仍然有效。
PROTAC主要围绕肿瘤进行布局，靶点呈现多样化趋势。目前已进入临床阶段的PROTAC在靶点选择上以相对成熟的肿瘤靶点为主，相关企业在ER（雌激素受体）和AR（雄激素受体）两个靶点上的布局相对集中，从实验设计来看，PROTAC现阶段的主要定位是针对传统抑制剂耐药的后线患者。随着PROTAC的临床疗效逐渐获得验证，不断有新的玩家进入该领域，PROTAC的靶点也随之不断拓展，包括BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）、BRD4/9（溴结构域蛋白4/9）、IRAK4（白细胞介素-1受体相关激酶4）等，适应症也呈现出以肿瘤为核心，向自免领域拓展的趋势。
与PROTAC相比，分子胶水的理性设计较为困难，因此靶点更加集中，尤其是IKZF1/3，国内企业如康朴生物、正大天晴、诺诚健华也都围绕该靶点进行布局。除此以外，我们发现近年来越来越多靶向GSPT1的分子胶水进入临床阶段。GSTP1是一种翻译终止因子，研究表明敲除细胞内的GSPT1蛋白可导致多种肿瘤细胞中关键蛋白的异常表达，进而达到抑制细胞增殖或诱导细胞凋亡的目的，目前BMS开发的靶向GSTP1的分子胶水CC-90009正处于II期临床。
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上海交通大学生物学博士，复旦大学生物学学士，博士研究生期间发表肿瘤基因测序国际期刊论文多篇。从事医药证券投资研究8年，研究覆盖药品、医疗器械、医疗服务、生物制品等领域，对医疗企业发展、国内外行业对比研究等方面有深刻认识，具备买方思维，注重基本面梳理和市场投资两个维度的对比研究。日本医疗板块系列研究，中美医疗对比研究、医疗器械、医疗服务、生物制品、药店系列行业深度报告和公司深度报告、医药板块投资方法和投资风格不同历史时期风格梳理。
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微生物与国际金融双专业、上海交通大学上海高级金融学院金融MBA，覆盖细胞基因疗法等前沿技术、创新药、仿制药及创新原料药、创新器械及医疗等，对全球创新药产业链有深度研究。
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