2020年9月9日，本公众号创号发表的第一篇文章，介绍了华中师范大学吴安心教授团队在2009年开发的通过碘仿反应合成酰胺的技术（见：碘仿反应的新用途）。2024年，英国布里斯托大学的Lennox A. J. J. 等人在碘仿反应的应用研究方面又取得了新的进展：他们实现了甲基酮化合物在当量的伯/仲醇存在下的碘仿反应，为羧酸酯的合成提供了一种新方法。[1]其实，早在1944年，明尼苏达大学的Stoltenberg J. 等人便报道了通过甲基酮的卤仿反应可以获得羧酸甲酯。[2] 他们研究甲基酮化合物在碱性次氯酸钾作用下的卤仿反应时发现，当反应在甲醇溶液中进行时，得到的主要产物为羧酸甲酯，而不是预期的卤仿反应产物羧酸，如下图所示。他们认为，羧酸甲酯可能是由卤仿反应的中间体三氯甲基酮与甲醇反应形成的。后续的研究表明，除了甲醇以外，乙醇也可作为上述卤仿反应的溶剂。各种甲基酮化合物都可在甲醇或乙醇中通过卤仿反应转化为相应的羧酸甲酯或乙酯。然而，几乎没有人采用其它醇作溶剂经卤仿反应合成相应的羧酸酯。原因可能是采用结构复杂的醇作溶剂会使反应缺乏经济性和实用性，但更大的可能是因为其它的醇要么亲核性弱，要么容易被次卤酸盐氧化，或者其酯化产物容易水解，因而不宜进行该类反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.2024, e202400570Lennox A. J. J. 等人也考察了在次氯酸钾作用下，对氟苯乙酮1a分别在甲醇、乙醇、异丙醇等简单的醇溶剂中的卤仿反应，发现在甲醇中几乎定量生成酯化产物，在乙醇中酯化产物的收率明显下降，而在异丙醇中酯的收率极低，如下图所示。这也说明，在经典的次卤酸盐体系中，不同的醇与甲基酮化合物的酯化反应活性有着明显的区别，尤其是仲醇的酯化反应极具挑战性。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.2024, e202400570为了实现甲基酮化合物与当量的醇的酯化反应，Lennox A. J. J. 等人筛选了一系列卤仿反应条件，发现在3倍量的碘和4倍量的DBU（1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，一种有机碱）的共同作用下，甲基酮化合物与伯醇能够通过碘仿反应的方式高效地转化为羧酸酯，并且反应具有较好的普适性，如下图所示。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.2024, e202400570遗憾的是，在上述反应条件，仲醇4a的酯化反应效果却较差，如下图所示。无论是调节反应温度、改变反应物浓度，还是控制加料顺序等都难以有效提高酯化反应产物5a的收率。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.2024, e202400570为了搞清楚仲醇酯化反应效果差的原因，同时建立适合当量的仲醇进行酯化反应的条件，Lennox A. J. J. 等人进行了一系列的机理探索和动力学模拟研究。他们发现，甲基酮化合物在I2/DBU的作用下，经α-H的碘代反应最终转化为三碘甲基酮。三碘甲基酮是一个非常活泼的中间体，它容易在体系中的DBU·HI盐的作用下降解成为二碘甲基酮。当反应体系中存在伯醇时，由于伯醇的空间位阻小，亲核性较强，能够快速地与三碘甲基酮发生酯化反应，因此整个反应的平衡偏向于正方向。但当反应体系中存在仲醇时，由于仲醇的空间位阻较大，亲核性较弱，需要更长的时间才能与三碘甲基酮进行酯化。在此期间，体系中大部分三碘甲基酮已经转化为二碘甲基酮，最终导致仲醇的酯化反应效果较差，如下图所示。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202400570搞清楚了反应机理以后，Lennox A. J. J. 等人针对反应体系中三碘甲基酮与二碘甲基酮的平衡转化问题，采用了增加碘和DBU剂量的方式抑制三碘甲基酮转化为二碘甲基酮。果然，随着碘和DBU剂量的增加，仲醇酯化产物5a的收率得到了明显的提升，如下图所示。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.2024, e202400570最后，Lennox A. J. J. 等人采用4.8倍量的碘和6.4倍量的DBU共同促进甲基酮化合物与当量仲醇的碘仿反应，实现了一系列仲醇的酯化，如下图所示。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.2024, e202400570总之，Lennox A. J. J. 等人发展了甲基酮化合物与当量醇的碘仿反应，为伯醇、仲醇的酯化提供了新方法。此外，他们的研究揭示了甲基酮化合物在碘代反应过程中的平衡关系，发现了碘代反应副产物DBU·HI是抑制仲醇酯化的关键因素，进而建立了仲醇与甲基酮化合物的进行碘仿反应条件。参考文献[1] Rowett, A. C.; Sweeting, S. G.; Heard, D. M.; Lennox, A. J. J. Angew. Chem. Int. Ed.2024, e202400570.[2] Arnold, R. T.; Buckles, R.; Stoltenberg, J. J. Am. Chem. Soc.1944, 66, 208–210.
