Cancer Res丨中山大学崔隽等团队提出了一种通过靶向选择性自噬来消除PD-L1介导的癌症免疫逃逸的策略！

学术 2024-09-30 23:36 上海

编者按

近年来，免疫治疗通过调动免疫系统来靶向癌细胞，极大地改善了癌症治疗。第一个获得FDA批准的免疫治疗药物是IFNα。虽然IFNα治疗能够有效激活免疫系统并削弱肿瘤的免疫逃逸，但长期治疗可能引发免疫抑制效应。

2024年9月4日，中山大学崔隽、郭志勇、和苏州大学Zhi Feng共同通讯在Cancer Research（IF=12.5）在线发表题为“Targeting the TRIM14/USP14 Axis Enhances Immunotherapy Efficacy by Inducing Autophagic Degradation of PD-L1”的研究论文，该研究发现了一种依赖自噬的机制，IFNα通过上调PD-L1抑制CD8⁺T细胞的抗肿瘤活性，进而促进肿瘤免疫逃逸。

具体而言，IFNα增加了TRIM14的转录，TRIM14招募去泛素化酶USP14，抑制PD-L1的自噬降解。USP14去除PD-L1上的K63泛素链，阻碍其被p62（又名SQSTM1）识别，进而无法进行自噬降解。将USP14抑制剂IU1与IFNα和抗CTLA4联合治疗能够有效抑制肿瘤生长且无明显毒性。该研究提出了一种通过靶向选择性自噬来消除PD-L1介导的癌症免疫逃逸的策略。

干扰素α（IFNα）是一种I型干扰素家族的细胞因子，它通过诱导干扰素刺激基因（ISGs）的转录来调节抗病毒和抗肿瘤免疫反应。研究表明，IFNα可促进树突状细胞（DCs）的激活以及CD8⁺ T细胞的交叉启动。尽管IFNα能够通过诱导一些ISGs（如肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TRAIL）和IFIT2）来诱导癌细胞凋亡，但持续的IFNα治疗会通过上调PD-L1和PD-L2等ISGs的表达，导致免疫抑制作用。

免疫检查点抑制剂（ICIs）虽然在治疗实体瘤方面取得了重大突破，但也会引发耐药性和免疫相关的副作用。近年来，IFNα与抗PD-1的联合免疫疗法显示出增强的抗肿瘤免疫效果。然而，联合治疗的副作用仍是一个关键问题。

机理模式图（图源自Cancer Research）

自噬是一种高度保守的生物过程，参与细胞组分的降解与回收。研究发现，自噬在癌症中起双重作用，既可以促进也可以抑制肿瘤的发展。据报道，通过下调BECN1（编码 Beclin 1的基因）来抑制自噬会促进乳腺癌的肿瘤发生。另一份报告显示，神经氨酸酶 2（Neu2）介导的自噬相关5 （ATG5）激活会促进自噬，这会导致卵巢癌细胞凋亡。自噬还通过降低 MHC-I 和抗原呈递的表面水平来诱导胰腺癌的免疫逃逸。

在该研究中，研究人员揭示了TRIM14对肿瘤免疫逃逸的作用机制。TRIM14通过招募去泛素化酶USP14，削减PD-L1的K63-链接的泛素化，从而阻止PD-L1与自噬受体p62的结合，抑制PD-L1的选择性自噬降解，进而促进肿瘤生长。实验表明，USP14抑制剂IU1与PEG-IFNα-2b和抗CTLA-4抗体的联合使用在体内显著抑制了乳腺癌的进展，并增强了CD8⁺ T细胞的肿瘤浸润。这些结果揭示了TRIM14通过稳定PD-L1促进肿瘤免疫逃逸的自噬依赖性机制，并提出IU1、IFNα和抗CTLA-4抗体的组合是一种潜在的肿瘤免疫治疗策略。

参考消息：

https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/84/17/2806/747061/Targeting-the-TRIM14-USP14-Axis-Enhances?redirectedFrom=fulltext

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