创新临床试验设计方法介绍：伞形试验
文摘
健康医疗
2024-07-19 11:17
上海
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针对一种疾病多种潜在靶点进行治疗前瞻性临床试验，对同一种疾病基于预测性生物标志物或其他预测性患者危险因素分层为多个亚组进行前瞻性治疗，类似于中医理论中的“同病异治”。比如对具有多个少见突变的非小细胞肺癌患者，采用针对不同靶点的治疗药物，进行临床试验，筛选潜在有效的靶向治疗药物。在伞式试验中，干预分配可以由随机决定的，也可以非随机方法决定。由于疾病种类单一，对照组的选择简单，现有的标准治疗(或安慰剂，如果没有既定的治疗)可作为所有亚组的对照。图. 伞形试验设计示意图（Park J J H, Hsu G, Siden E G, et al. An overview of precision oncology basket and umbrella trials for clinicians[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2020, 70(2): 125-137.）- 核心概念：如同伞的形状，有一个中心点，即核心研究问题或目标，周围是不同分支，代表不同的干预措施或研究问题。
- 灵活性：这种设计允许在不增加额外资源的情况下，对多种干预措施进行研究。它可以同时测试多种药物剂量、不同的治疗方法或多种干预策略。
- 适应性：在试验进行过程中，研究人员可以根据中期结果调整研究设计，比如增加或停止某个干预分支。
- 效率：伞形设计可以提高研究效率，因为它可以在一个试验框架内比较多种干预措施的效果。
- 复杂性：虽然伞形设计灵活高效，但它的统计分析较为复杂，需要精心设计以避免偏差和混杂。
- 选择干预措施：根据研究问题，选择一系列相关的干预措施进行测试。
- 制定入组和排除标准：确保研究对象的选择标准一致，以减少偏倚。
- 随机化：尽可能地对干预措施进行随机分配，以保持试验的公正性。
- 中期分析：在试验进行到一定阶段时，进行中期分析，根据结果调整研究设计。
- 统计分析：采用适当的统计方法对数据进行处理和分析。
伞形试验（Umbrella Trial）的统计分析相对复杂，因为它涉及到多个干预措施的比较，可能还有干预措施之间的交互作用。以下是一些统计分析伞形试验的步骤和方法：- 数据清洗：确保数据的准确性和完整性，处理缺失值和异常值。
- 变量编码：对分类变量进行适当的编码，如使用 dummy variables。
- 随机化检查：确认随机化是否成功，检查基线特征的均衡性。
- 研究假设：明确每个干预措施的假设，包括主要和次要结局指标。
- 描述性统计：对基线特征进行描述性统计，使用图表和表格展示数据分布。
- 多变量分析：使用多变量模型（如多元回归、协方差分析）来控制混杂因素，评估干预效果。
- 多变量方差分析（MANOVA）：MANOVA是伞形设计中常用的统计方法，它允许同时比较多个干预措施的多个结果变量。MANOVA可以检测不同干预措施之间在统计上显著的差异，并控制多重比较的问题。
- 重复测量ANOVA：如果研究设计涉及在多个时间点收集数据，重复测量ANOVA可以用来分析干预措施随时间的变化。
- 多元回归分析：多元回归分析可以用来评估多个预测变量（干预措施）与一个或多个结果变量之间的关系。
- 混合效应模型：如果数据具有层次结构或重复测量，可以使用混合效应模型。
- 混合效应模型（也称为多层次模型或随机效应模型）适用于数据具有层次结构的情况，例如，患者在不同的时间点被测量。这种模型可以处理缺失数据，并可以同时分析固定效应和随机效应。
- 时间-事件分析：对于生存数据，使用生存分析（如Kaplan-Meier曲线、Cox回归）。
- 成对比较：使用t-tests、Wilcoxon秩和检验、Chi-square检验等方法进行成对比较。
- 网络Meta分析：如果伞形试验包含多种干预措施，可以考虑使用网络Meta分析来比较不同干预措施的相对效果。
- 交互作用项：在模型中包含交互作用项来评估干预措施间的交互效应。
- 分层分析：如果存在预期的交互作用，可以在分析时进行分层。
- 效应量：报告干预措施的效应量（如风险比、优势比、均数差）及其置信区间。
- 假设检验：报告统计显著性水平（p值）以及是否调整了多重比较。
- 模型假设：检查模型假设的合理性，如正态性、同方差性。
- 缺失数据：评估缺失数据对结果的影响，使用敏感性分析来检验结果的稳健性。
- 统计方法：详细描述所使用的统计方法、模型和任何假设。
- 图表：使用图表来辅助解释结果，如森林图、交互作用图。
- 由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队开展的我国首个三阴性乳腺癌精准治疗“伞形”临床试验，公布了终点分析结果。该试验难治型三阴性乳腺癌治疗总体有效率从不足10%提升至29.8%，7个治疗臂中有4个达到了有效终点。这项研究开创了该领域研究的全新模式，并为三阴性乳腺癌患者精准诊疗方案提供了进一步的证据支撑。
- 全球首个进展期胆道肿瘤伞形试验在东方肝胆医院实施，姜小清主任牵头了这项研究。该研究通过高通量的基因检测，分析每个患者不同的体细胞变异，找到潜在的可能用药的靶点，并根据这些靶点选择已经FDA批准上市的抗肿瘤药进行相应治疗。结果表明，通过精准治疗模式确实能够使晚期胆道肿瘤患者的总生存获益。
伞形设计（Umbrella Design）在处理多个干预间的交互作用时，需要采取一些策略来确保分析的准确性和有效性。以下是一些处理多个干预间交互作用的步骤和方法：- 在进行伞形设计之前，可以通过预实验来探索不同干预措施之间可能存在的交互作用。
- 通过随机化分配干预措施，可以减少由于干预措施之间的系统性差异导致的交互作用。
- 如果预期某些基线特征可能与干预效果相关，可以在随机化时进行分层，以确保这些特征在各干预组间均衡分布。
- 使用多变量分析来同时考虑所有干预措施，这可以帮助识别和估计干预之间的交互作用。
- 应用混合效应模型或其他高级统计模型来处理重复测量数据和可能的干预间交互效应。
- 收集足够的数据来确保有足够的统计能力检测到干预间的交互作用。
- 进行敏感性分析来评估交互作用估计对模型假设的敏感性。
- 探索不同的统计模型和分析策略，以检查结果的稳健性。
- 在解释结果时，要考虑到干预间交互作用的可能性和复杂性。
- 如果检测到显著的交互作用，需要进一步探索其机制和临床意义。
- 在研究报告或出版物中清晰地描述如何处理和解释干预间的交互作用。
- 提供详细的统计方法和分析结果，以便其他研究者可以复制和分析。
